Vurdering af ændringer i gadoxetatstofskiftet i leveren ved hjælp af MRI

Tidlig identifikation af lægemidler med risiko for lægemiddel-lægemiddelinteraktioner (DDI) i lægemiddeludviklingslivscyklussen er afgørende for at undgå senfasede mislykkede lægemiddeludviklingsprojekter. Et kritisk hul i nuværende metodologier er mangel på værktøjer, der er bredt tilgængelige og sikre at bruge på mennesker, og som specifikt kan skelne mellem påvirkning af hepatocellulær optagelse, udskillelse eller begge dele.

Dynamisk gadoxetat-forbedret magnetisk resonansscanning (DGE-MRI) er en teknik, der potentielt kan fylde dette hul. MRI-kontrastmidlet gadoxetat bruges i klinisk rutine, det vides at blive optaget i hepatocytter af transportere OATPB1 og udskilles til galde af MRP2-transportere, og de respektive optagelses- og udskillelsesrater kan kvantificeres med DGE-MRI ved hjælp af passende MRI-scanninger og datamodellering.

Studier i dyremodeller ved brug af DGE-MRI på 6 forskellige lægemidler har tydeligt demonstreret forskellige niveauer af lægemiddelinduceret hæmning af gadoxetat-optagelse og -udskillelse. For nylig har et proof-of-concept-studie i raske frivillige ved brug af DGE-MRI til at karakterisere et enkelt lægemiddel (rifampicin) vist en systematisk 95% reduktion i gadoxetat-optagelse og 40% reduktion i udskillelse.

Formål

Studiets mål Formålet med det aktuelle studie er at bygge videre på disse tidligere resultater og bruge DGE-MRI til at måle hæmningen af gadoxetat-optagelse og -udskillelse hos frivillige med to andre testlægemidler, metformin og ciclosporin (Neoral). Disse lægemidler er udvalgt, fordi de almindeligt anvendes i klinisk praksis, har et godt sikkerhedsprofil og er kendt for at hæmme OATP1B1- og MRP2-funktion. De bør derfor også producere en målbar effekt på gadoxetat-optagelses- og udskillelsesrater. Hvis vi kan vise, at dette faktisk er målbar, vil resultaterne tilføre yderligere bevis for, at disse effekter kan detekteres af DGE-MRI, forbedre vores forståelse af relevant effektstørrelse og detektionsgrænser, og hjælpe os med at identificere tærskler, over hvilke reduktion i gadoxetat-optagelse eller udskillelse ville være bekymringsvækkende.

Studiets slutpunkter

1. Effekten af en klinisk dosis metformin på hepatocellulær gadoxetat-optagelse og udskillelse hos raske frivillige.
2. Effekten af en klinisk dosis ciclosporin (Neoral) på hepatocellulær gadoxetat-optagelse og udskillelse hos raske frivillige.

Langsigtede mål På længere sigt forventer vi, at disse data vil hjælpe med at skabe et grundlag for, at DGE-MRI kan være et nyttigt værktøj til at vurdere transporter-mediere DDI-risiko i tidlig lægemiddeludvikling. Studieresultaterne vil blive inkluderet i en ansøgning til FDA's biomarkørkvalifikationsprogram som beskrevet i en biomarkørkvalifikationsplan (indsendt til FDA) efter FDA's accept af et formålsbrev, der skitserer begrundelsen for denne biomarkør i lægemiddeludvikling.

Metoder

Dette er et enkeltcenter, prospektivt observationsstudie med raske frivillige deltagere. 6 deltagere vil blive rekrutteret til hver af de hurtigtvirkende metformin- og ciclosporin (Neoral)-lægemiddelgrupper (12 i alt). Efter screening og samtykke vil hver deltager deltage i to hospitalsbesøg med mindst 7 dages mellemrum. På hvert besøg vil de gennemgå DGE-MRI om morgenen og endnu en gang efter en 2-timers pause for at give tilstrækkelig tid til at måle galde-gadoxetat-clearance. På det andet besøg vil et af de to testlægemidler blive administreret før den første scanning. Hver DGE-MRI-scanning vil blive udført ved brug af 25% (¼) af en klinisk dosis gadoxetat. Hurtigtvirkende metformin og ciclosporin (Neoral) vil blive brugt i standardiserede doser (henholdsvis 1000mg og 100mg). Blodprøver vil blive taget før lægemiddeladministration og før hver scanning til sammenlignende vurdering med leverfunktionstests (LFT).

Arbejdet er skitseret nedenfor.

1. Besøg A, Screening: Efter berettigelsesscreening vil informeret samtykke til deltagelse blive indhentet. En klinisk undersøgelse inklusive observationer og blodprøver for nyre- og leverfunktion vil blive foretaget. Hvis nyrefunktionen viser eGFR<30mL/min/1,73m², leverfunktionsparametre overskrider laboratorienormale værdier eller kliniske undersøgelsesfund ikke er forenelige med inklusionskriterierne, vil deltagerne blive fjernet fra studiet.
2. Besøg B, Baseline Scanning: Deltagerne vil have to DGE-MRI-scanninger med 25% (¼) standard klinisk dosis gadoxetat administreret ved hver. Blodprøver (<5mL) vil blive taget før hver scanning for at vurdere leverfunktion.
3. Besøg C, Behandlingsscanning: Efter at have givet informeret samtykke vil deltagerne modtage en enkelt dosis enten metformin eller ciclosporin (Neoral) efterfulgt af en indledende DGE-MRI-scanning ved 25% (¼) standard klinisk dosis gadoxetat. Metformin (1000mg) eller ciclosporin (100mg, Neoral) vil blive administreret henholdsvis 2 og 1 time før gadoxetat-injektion. Dette efterfølges af en anden DGE-MRI ved samme dosis efter en pause på 60-120 minutter. LFT'er (<5mL blod) vil blive taget før metformin/ciclosporin (Neoral)-administration og også før hver scanning (i alt 3 blodprøver).

Analyser

Alle billeder vil blive gennemgået af en kvalificeret abdominalradiolog for at kontrollere for tilfældige fund.

Gadoxetat-optagelses- og udskillelseskinetiske hastighedskonstanter vil blive målt med og uden lægemidlet for alle deltagere. Det primære resultatmål er lægemidlets effektstørrelse på optagelse og udskillelse.

De primære analyser vil blive udført på University of Sheffield.

Sikkerhed

Modelleringen og anvendelsen af gadoxetat som en forskningsbiomarkør blev etableret i proof-of-concept-studiet udført på University of Leeds. Gadoxetat vil blive brugt ved 25% (¼) standard klinisk dosis for hver scanning. Denne dosis blev etableret i forløberstudiet som den nødvendige dosis til at muliggøre analyser af gadoxetat-kinetik uden unødvendigt at udsætte deltagerne for højere doser af gadoxetat. Ved 25% af standard klinisk dosis er gadoxetat ikke godkendt til diagnostisk brug. Administrationen af gadoxetat vil blive autoriseret af den kliniske leder, Dr. Benjamin Rea.

Både Metformin og Ciclosporin har et fremragende sikkerhedsprofil og track record, og derfor er risikoen for en rask frivillig uden historie om polyfarmaki eller komorbiditeter fra en engangsdosis ubetydelig. Rutinemæssige kliniske udelukkelser vil blive anvendt vedrørende administrationen af gadoxetat, metformin og ciclosporin (Neoral) samt kontraindikationer for MRI-scanning.

Der vil ikke blive foretaget monitoreringsprocedurer efter afslutningen af dette studie, men forskningsmedarbejderen vil forblive tilgængelig efter afslutningen af studiet for yderligere forespørgsler.