使用磁共振成像评估肝脏对钆塞酸二钠代谢的变化

在药物开发生命周期的早期识别存在药物间相互作用（DDI）风险的药物，对于避免后期药物开发失败至关重要。
当前方法学的一个关键缺口在于，缺乏广泛可用且对人体安全、特别是能够区分肝细胞摄取、排泄或两者均受扰动的工具。

动态钆塞酸增强磁共振成像（DGE-MRI）是一种有望填补这一缺口的技术。
MRI对比剂钆塞酸在临床常规中使用，已知其通过OATPB1转运蛋白被肝细胞摄取，并通过MRP2转运蛋白排泄到胆汁中，相应的摄取和排泄速率可以通过DGE-MRI结合合适的MRI扫描和数据建模进行量化。

在动物模型中使用DGE-MRI对6种不同药物进行的研究已清楚证明了药物诱导的钆塞酸摄取和排泄抑制存在不同程度的影响。
最近，一项在健康人类志愿者中使用DGE-MRI表征单一药物（利福平）的概念验证研究表明，钆塞酸摄取系统性降低了95%，排泄降低了40%。

目标

研究目的 当前研究的目的是扩展这些先前结果，并使用DGE-MRI测量另外两种测试药物——二甲双胍和环孢素（Neoral）——在志愿者中对钆塞酸摄取和排泄的抑制作用。
选择这些药物是因为它们在临床实践中常用，具有良好的安全性，并且已知会抑制OATP1B1和MRP2功能。
因此，它们也应对钆塞酸的摄取和排泄速率产生可测量的影响。
如果我们能够证明这确实是可以测量的，结果将进一步证明这些效应可以通过DGE-MRI检测到，增进我们对相关效应大小和检测限的理解，并帮助我们确定钆塞酸摄取或排泄降低到何种阈值以上会引发关注。

研究终点

1. 临床剂量二甲双胍对健康志愿者肝细胞钆塞酸摄取和排泄的影响。
2. 临床剂量环孢素（Neoral）对健康志愿者肝细胞钆塞酸摄取和排泄的影响。

长期目标 从长远来看，我们期望这些数据有助于证明DGE-MRI可以成为早期药物开发中评估转运蛋白介导的DDI风险的有用工具。
研究结果将被纳入FDA生物标志物资格认定计划的申请中，具体如生物标志物资格认定计划（已提交给FDA）所述，该计划在FDA接受概述此生物标志物在药物开发中合理性的意向书后进行。

方法

这是一项单中心、前瞻性观察性研究，包括健康志愿者参与者。
速释二甲双胍和环孢素（Neoral）药物组各招募6名参与者（总计12名）。
经过筛选和同意后，每位受试者将参加两次医院访问，间隔不少于7天。
每次访问中，他们将在早上接受DGE-MRI检查，并在2小时休息后再次接受检查，以便有足够时间测量胆汁钆塞酸清除率。
在第二次访问中，将在第一次扫描前给予两种测试药物中的一种。
每次DGE-MRI扫描将使用临床剂量25%（¼）的钆塞酸进行。
速释二甲双胍和环孢素（Neoral）将使用标准化剂量（分别为1000mg和100mg）。
将在给药前和每次扫描前采集血样，用于与肝功能测试（LFT）进行比较评估。

工作概述如下。

1. 访问A，筛选：经过资格筛选后，将获取参与研究的知情同意。
   将进行包括观察和肾功能及肝功能血液测试在内的临床检查。
   如果肾功能显示eGFR<30mL/min/1.73m²，
   肝功能参数超出实验室正常值或临床检查结果不符合纳入标准，参与者将被从研究中移除。
2. 访问B，基线扫描：参与者将接受两次DGE-MRI扫描，每次给予25%（¼）标准临床剂量的钆塞酸。
   每次扫描前将采集血样（<5mL）以评估肝功能。
3. 访问C，治疗扫描：在给予知情同意后，参与者将接受单次剂量的二甲双胍或环孢素（Neoral），随后进行首次DGE-MRI扫描，使用25%（¼）标准临床剂量的钆塞酸。
   二甲双胍（1000mg）或环孢素（100mg，Neoral）将分别在钆塞酸注射前2小时和1小时给药。
   随后，在休息60-120分钟后，以相同剂量进行另一次DGE-MRI检查。
   将在二甲双胍/环孢素（Neoral）给药前以及每次扫描前进行肝功能测试（<5mL血液）（总计3次血液测试）。

分析

所有图像将由合格的腹部放射科医生审查，以检查偶然发现。

将测量所有参与者在有药物和无药物情况下的钆塞酸摄取和排泄动力学速率常数。
主要结局指标是药物对摄取和排泄的效应大小。

主要分析将在谢菲尔德大学进行。

安全性

钆塞酸作为研究生物标志物的建模和使用已在利兹大学进行的概念验证研究中确立。
每次扫描将使用25%（¼）标准临床剂量的钆塞酸。
该剂量在前驱研究中被确定为能够分析钆塞酸动力学所必需的剂量，同时避免参与者不必要地暴露于更高剂量的钆塞酸。
在标准临床剂量的25%下，钆塞酸未被许可用于诊断用途。
钆塞酸的给药将由临床负责人Benjamin Rea博士授权。

二甲双胍和环孢素均具有出色的安全性和记录，因此对于没有多重用药史或合并症的健康的志愿者，单次给药带来的风险可以忽略不计。
将应用与钆塞酸、二甲双胍和环孢素（Neoral）给药以及MRI成像禁忌症相关的常规临床排除标准。

本研究完成后将不进行监测程序，但研究完成后研究员仍可联系以解答进一步疑问。