自己由来CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali CAR-T細胞による再発・難治性中枢神経系リンパ腫の治療

適格基準：

• 1. 年齢18-75歳、男性または女性。
  2. 良好な全身状態：ECOG 0-2またはKarnofsky Performance Status (KPS) ≧70。
  3. 再発/難治性原発性中枢神経系リンパ腫（PCNSL）または続発性中枢神経系リンパ腫（SCNSL）の診断。

  • PCNSL：少なくとも2ラインの治療歴があり、自家造血幹細胞移植が不適切；または少なくとも3ラインの治療歴あり；または自家移植後12ヶ月以内に疾患進行/再発。
    参加者は以前に少なくとも1ラインのHD-MTXベースの中枢神経系指向療法（静脈内投与≧2500 mg/m²）を受け、進行、再発、または不耐容が文書化されている必要がある。

  • SCNSL：少なくとも1ラインの中枢神経系リンパ腫指向療法後の再発または難治性疾患；全身性リンパ腫も存在する場合、全身性成分は抗CD20モノクローナル抗体およびアントラサイクリンを含む治療後に再発している必要がある。

    4. 測定可能なCNS疾患の存在（造影脳MRIで少なくとも1つの増強病変≧1 cm、またはフローサイトメトリーおよび/または細胞診でCSF陽性）。

    5. 腫瘍生検組織または悪性CSF細胞におけるCD19および/またはCD20の陽性発現。
    単一標的CD19またはCD20指向療法の過去の治療失敗は、最終治療から少なくとも6ヶ月のウォッシュアウト期間があれば許可される。

    6. 推定余命≧12週間。
    7. 十分な臓器機能：

  • 骨髄および免疫機能：末梢血絶対CD3数≧50/mm³、絶対リンパ球数≧0.2×10^9/L；ANC≧1000/μL；血小板≧50,000/μL（最近の赤血球または血小板輸血なし）。
  • 肝機能および腎機能：クレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gault）≧45 mL/分；30-45 mL/分に緩和された場合、フルダラビン用量を厳密に減量；ASTおよびALT≦3×ULN；総ビリルビンおよびアルカリホスファターゼ≦1.5×ULN。

  • 心肺機能：LVEF≧50%（NYHAクラスI-II）；室内空気での酸素飽和度>92%。

    8. 前治療のウォッシュアウト：抗B細胞化学療法/免疫療法を少なくとも3週間休薬；髄腔内CNS療法を少なくとも1週間休薬；全身性コルチコステロイド（生理的補充を除く）を少なくとも1週間休薬；短作用性細胞毒性薬を少なくとも3日間休薬。

    9. 出産可能な女性の妊娠検査陰性；出産可能なパートナーがいる参加者は、治療中および注入後24ヶ月間、効果的な避妊を行わなければならない。

    10. 自発的な参加および署名済みインフォームドコンセント。

除外基準：

• 1. 高リスクCNS状態：画像上、高リスクの脳ヘルニアまたは制御不能な頭蓋内圧上昇リスク（大きな皮質下mass effectと著明な脳浮腫）を示す、または14日以内の重篤なてんかん重積状態または制御不良の痙攣発作を認める。

  2. 以前の重篤なCAR-T毒性：以前のCD19/CD20標的治療（CAR-Tまたは二重特異性抗体を含む）でグレードIVのCRSまたはICANS、または治療後に完全回復していないグレードIIIのCRS/ICANSがあった。

  3. 全身静脈内療法を必要とする制御不能な重篤な活動性感染症。

  4. ウイルス学的陽性：活動性B型肝炎（HBs抗原陽性かつ末梢血HBV DNA≧10^3コピー/mL）；C型肝炎（HCV RNA陽性）；梅毒スクリーニング陽性で力価≧1:8；HIV抗体陽性。

  5. 前回の抗腫瘍療法による毒性がCTCAE v5.0グレード≦2に回復していない（脱毛症または疲労を除く）。

  6. 重度の心血管疾患または呼吸器疾患：過去6ヶ月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、または重篤な不整脈；中等度から重度の肺動脈高血圧；人工呼吸器または酸素リザーバーマスクの補助が必要。

  7. 治癒した上皮内癌または基底細胞皮膚癌を除く、他の活動性悪性腫瘍の既往または併存。

  8. 主要な固形臓器移植の既往歴。

  9. スクリーニング時の活動性結核、または系統的な予防療法を行っていない潜在性結核。

  10. リンパ球除去前処置前6週間以内の生ワクチン接種。

  11. 妊娠中または授乳中；任意のリンパ球除去薬物またはCAR-T製品の成分に対する重篤なアレルギー。

  12. 重度の精神病、大うつ病、自殺傾向、または治験責任医師の判断で参加者を登録に不適格とするその他の状態。