Autologní CD19-CD20-NKG2D-nsBicephální CAR-T pro relabující/refrakterní lymfom centrálního nervového systému

Kritéria pro zařazení:<\/p>

• 1. Věk 18-75 let, muž nebo žena.\n2. Dobrý výkonnostní stav: ECOG 0-2 nebo Karnofského skóre (KPS) ≥70.\n3. Diagnóza relabujícího\/refrakterního primárního lymfomu CNS (PCNSL) nebo sekundárního lymfomu CNS (SCNSL).<\/p>

  • PCNSL: předchozí léčba alespoň 2 liniemi a nevhodnost pro autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk; nebo předchozí léčba alespoň 3 liniemi; nebo progrese onemocnění\/relaps do 12 měsíců po autologní transplantaci.\nÚčastníci museli dříve dostat alespoň 1 linii CNS cílené terapie na bázi HD-MTX (intravenózní dávka ≥2500 mg\/m²) a mít dokumentovanou progresi, relaps nebo intoleranci.<\/li>

  • SCNSL: relabující nebo refrakterní onemocnění po alespoň 1 linii CNSL cílené terapie; pokud je současně přítomen systémový lymfom, systémová složka musela relabovat po léčbě zahrnující anti-CD20 monoklonální protilátku a antracyklin.<\/p>

    4. Přítomnost měřitelného onemocnění CNS (alespoň jedna zesilující se léze ≥1 cm na kontrastní MRI mozku, nebo pozitivní CSF průtokovou cytometrií a\/nebo cytologií).<\/p>

    5. Pozitivní exprese CD19 a\/nebo CD20 v biopsii nádorové tkáně nebo maligních buňkách CSF.\nÚčastníci s předchozím selháním terapie cílené na jeden CD19 nebo CD20 jsou povoleni, pokud je vymývací období od poslední léčby alespoň 6 měsíců.<\/p>

    6. Předpokládaná délka života ≥12 týdnů.\n7. Adekvátní funkce orgánů:<\/p><\/li>

  • Funkce kostní dřeně a imunitního systému: abs protilátkový počet CD3 v periferní krvi ≥50\/mm³ a abs lymfocytární počet ≥0,2×10⁹\/L; ANC ≥1000\/μL; krevní destičky ≥50 000\/μL, bez recentní transfuze erytrocytů nebo krevních destiček.<\/li>
  • Funkce jater a ledvin: clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) ≥45 mL\/min; pokud je uvolněna na 30-45 mL\/min, dávka fludarabinu musí být přísně snížena; AST a ALT ≤3×ULN; celkový bilirubin a alkalická fosfatáza ≤1,5×ULN.<\/li>

  • Funkce srdce a plic: LVEF ≥50 % (NYHA třída I-II); saturace kyslíkem na vzduchu >92 %.<\/p>

    8. Vymývání předchozí léčby: anti-B buněčná chemoterapie\/imunoterapie ukončena alespoň 3 týdny; intratekální CNS terapie ukončena alespoň 1 týden; systémové kortikosteroidy (kromě fyziologické náhrady) ukončeny alespoň 1 týden; krátkodobě působící cytotoxické léky ukončeny alespoň 3 dny.<\/p>

    9. Negativní těhotenský test u žen ve fertilním věku; účastníci s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během léčby a po dobu 24 měsíců po infuzi.<\/p>

    10. Dobrovolná účast a podepsaný informovaný souhlas.<\/p><\/li><\/ul><\/li><\/ul>

    Kritéria pro vyloučení:<\/p>

    • 1. Vysokorizikový CNS stav: zobrazení vykazující vysoké riziko hernie mozku nebo nekontrolovatelné zvýšení intrakraniálního tlaku (velký subkortikální objemový účinek s významným edémem mozku), nebo těžký status epilepticus nebo špatně kontrolované záchvaty během 14 dnů.<\/p>

      2. Předchozí závažná toxicita CAR-T: předchozí terapie cílená na CD19\/CD20 (včetně CAR-T nebo bispecifických protilátek) s CRS nebo ICANS IV. stupně, nebo CRS\/ICANS III. stupně bez úplného zotavení po léčbě.<\/p>

      3. Nekontrolovaná závažná aktivní infekce vyžadující systémovou intravenózní terapii.<\/p>

      4. Pozitivní virologie: aktivní hepatitida B (HBsAg pozitivní a HBV DNA v periferní krvi ≥10³ kopií\/mL); hepatitida C (HCV RNA pozitivní); pozitivní screening syfilis s titrem ≥1:8; pozitivní protilátky HIV.<\/p>

      5. Toxicita z předchozí protinádorové terapie neupravená na CTCAE v5.0 stupeň ≤2, kromě alopecie nebo únavy.<\/p>

      6. Závažné kardiovaskulární nebo respirační onemocnění, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo těžké arytmie během posledních 6 měsíců; středně těžká až těžká plicní hypertenze; nebo potřeba ventilační podpory nebo pomoci s kyslíkovou maskou.<\/p>

      7. Předchozí nebo současné jiné aktivní maligní onemocnění, kromě vyléčeného karcinomu in situ nebo bazocelulárního karcinomu kůže.<\/p>

      8. Anamnéza transplantace pevných orgánů.\n9. Aktivní tuberkulóza při screeningu nebo latentní tuberkulóza bez systematické profylaxe.<\/p>

      10. Živá vakcína podaná do 6 týdnů před lymfodepleční kondicionací.\n11. Těhotenství nebo kojení; závažná alergie na jakýkoli lymfodepleční lék nebo jakoukoli složku produktu CAR-T.<\/p>

      12. Těžké psychiatrické onemocnění, těžká deprese, suicidální tendence nebo jakýkoli jiný stav, který podle názoru zkoušejícího činí účastníka nevhodným pro zařazení.<\/p><\/li><\/ul>