Autológ CD19 - CD20 - NKG2D - nsBicephali CAR-T visszaeső/refrakter központi idegrendszeri limfóma kezelésére
Autológ CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali CAR-T biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére irányuló feltáró klinikai vizsgálat kiújult/refrakter központi idegrendszeri limfómában
A betegség progressziója gyakran gyors, és a relapszus aránya magas.
A jelenlegi standard kezelés a nagy dózisú metotrexáton (HD-MTX) alapuló CNS-re irányuló kezelési rendre összpontosul, de a refrakter vagy kiújult betegség szalvázkezelési lehetőségei korlátozottak.
Emellett a vér-agy gát számos gyógyszer hatékony expozícióját korlátozza a központi idegrendszerben, ami mély remissziót és tartós betegségkontrollt nehézzé tesz.
Ez a tanulmány autológ CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali CAR-T sejteket értékel refrakter vagy kiújult PCNSL-ben vagy SCNSL-ben szenvedő betegeknél.
A beteg T-sejtjeinek olyan effektor sejtekké alakításával, amelyek képesek felismerni mind a CD19, mind a CD20 antigéneket, ez a megközelítés a tumor antigén heterogenitásának kezelésére és az egyetlen target downregulációjával vagy elvesztésével járó immunescape csökkentésére irányul.
A CAR-T sejtek képesek lehetnek a liquorba és az agyállományba vándorolni, a CNS kompartmentjében expanzióra, és közvetlenül eliminálni a CD19/CD20-pozitív lymphoma sejteket.
A tanulmány célja, hogy szisztematikusan értékelje a vizsgálati CAR-T kezelés biztonságosságát és előzetes hatásosságát refrakter vagy kiújult CNSL-ben.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A vizsgálat két fázisból áll.
Az első fázis dózis-eszkalációs fázis, amelyben két tervezett dóziscsoport van: egy alacsony dózisú csoport 1×10^6 CAR-pozitív T sejt/kg és egy nagy dózisú csoport 2×10^6 CAR-pozitív T sejt/kg.
A dózis-eszkalációhoz 3+3 elrendezést alkalmazunk.
Miután az egyes dóziscsoportokban befejeződött a DLT megfigyelési időszak és a betegek bevonása, a rendelkezésre álló biztonsági és farmakokinetikai adatokat felülvizsgáljuk a további bevonási és kezelési döntések meghozatalához, beleértve azt is, hogy szükség van-e további dóziscsoportok hozzáadására.
A második fázis dózis-kiterjesztési fázis.
Amint egy adott dóziscsoport biztonságosnak bizonyul, az a dóziscsoport és az összes alacsonyabb, már megerősített dóziscsoport párhuzamosan is kiterjeszthető.
A résztvevőket a sejtinfúziót követően 24 hónapig követik a biztonságosság és hatékonyság szempontjából.
A fő vizsgálat befejezése után a résztvevőket tájékoztatáson alapuló hozzájárulással újra megkeresik a hosszú távú biztonsági utánkövetéshez, amely a sejtinfúziót követő 15 évig tart.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Fengtai District
-
Beijing, Fengtai District, Kína, 100070
- Beijing GoBroad Boren Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevonási kritériumok:
1. Életkor 18-75 év, férfi vagy nő.\n2. Jó általános állapot: ECOG 0-2 vagy Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70.\n3. Relapszusos/refrakter primer központi idegrendszeri lymphoma (PCNSL) vagy szekunder központi idegrendszeri lymphoma (SCNSL) diagnózisa.
- PCNSL: legalább 2 vonalbeli előkezelés, és nem alkalmas autológ hematopoetikus őssejt-transzplantációra; vagy legalább 3 vonalbeli előkezelés; vagy 12 hónapon belüli progresszió/relapszus autológ transzplantáció után.\nA résztvevőknek korábban legalább 1 vonalbeli, nagy dózisú metotrexáton (HD-MTX) alapuló, központi idegrendszerre irányuló terápiában kellett részesülniük (intravénás dózis ≥2500 mg/m²), és dokumentált progresszióval, relapszussal vagy intoleranciával kell rendelkezniük.
SCNSL: relapszus vagy refrakter betegség legalább 1 vonalbeli, CNSL-re irányuló terápia után; ha szisztémás lymphoma is jelen van, annak a szisztémás komponensnek relapszusban kell lennie egy anti-CD20 monoklonális antitestet és egy antraciklint tartalmazó kezelés után.
4. Mérhető CNS-betegség jelenléte (legalább egy, ≥1 cm-es kontraszthalmozó lézió kontrasztanyagos agy MRI-n, vagy pozitív CSF áramlási citometriával és/vagy citológiával).
5. CD19 és/vagy CD20 pozitív expressziója tumorbiopsziás szövetben vagy malignus CSF-sejtekben.\nMegengedettek azok a résztvevők, akiknél korábban sikertelen volt az egyetlen célpontot (CD19 vagy CD20) célzó terápia, feltéve hogy az utolsó kezelés óta eltelt legalább 6 hónapos kimosási időszak.
6.\nBecsült várható élettartam ≥12 hét.\n7. Megfelelő szervi funkció:
- Csontvelői és immunfunkció: perifériás vér abszolút CD3-szám ≥50/mm³ és abszolút limfocitaszám ≥0,2×10^9/L; ANC ≥1000/μL; vérlemezkék ≥50 000/μL, friss vörösvértest- vagy vérlemezke-transzfúzió nélkül.
- Máj- és vesefunkció: kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault) ≥45 ml/perc; ha 30-45 ml/percre csökkent, a fludarabin dózisát szigorúan csökkenteni kell; AST és ALT ≤3×ULN; összbilirubin és alkalikus foszfatáz ≤1,5×ULN.
Kardiopulmonális funkció: LVEF ≥50% (NYHA I-II. osztály); oxigéntelítettség szoba levegőn >92%.
8. Előkezelés kimosási időszaka: anti-B-sejtes kemoterápia/immunoterápia leállítása legalább 3 héttel; intratecalis CNS-terápia leállítása legalább 1 héttel; szisztémás kortikoszteroidok (kivéve fiziológiás pótlás) leállítása legalább 1 héttel; rövid hatású citotoxikus szerek leállítása legalább 3 nappal korábban.
9. Negatív terhességi teszt fogamzóképes nők esetében; a fogamzóképes partnerrel rendelkező résztvevőknek vállalniuk kell, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a kezelés alatt és az infúziót követő 24 hónapig.
10. Önkéntes részvétel és aláírt beleegyező nyilatkozat.
Kizárási kritériumok:
1. Magas kockázatú CNS-állapot: képalkotással kimutatható magas kockázatú agyi sérv vagy kontrollálhatatlan intracranialis nyomásfokozódás veszélye (nagy szubkortikális tömeghatás jelentős agyi ödémával), vagy súlyos status epilepticus vagy rosszul kontrollált görcsrohamok 14 napon belül.
2. Korábbi súlyos CAR-T toxicitás: korábbi CD19/CD20 célzott terápia (beleértve a CAR-T-t vagy bispecifikus antitesteket) IV. fokozatú CRS-sel vagy ICANS-sel, vagy III. fokozatú CRS/ICANS, mely a kezelés után nem gyógyult teljesen.
3. Nem kontrollált, súlyos aktív fertőzés, amely szisztémás intravénás kezelést igényel.
4. Pozitív virológia: aktív hepatitis B (HBsAg pozitív és perifériás vér HBV DNS ≥10^3 kópia/ml); hepatitis C (HCV RNS pozitív); pozitív szifilisz szűrés ≥1:8 titerekkel; HIV antitest pozitív.
5. Az előző daganatellenes terápiából származó toxicitás nem állt vissza CTCAE v5.0 ≤2. fokozatra, kivéve alopecia vagy fáradékonyság.
6. Súlyos kardiovaszkuláris vagy légzőszervi betegség, beleértve az elmúlt 6 hónapon belüli szívinfarktust, instabil anginát vagy súlyos aritmiát; közepes-súlyos pulmonális artériás hipertónia; vagy lélegeztetőgépes támogatás vagy oxigénmaszk szükségessége.
7. Korábbi vagy egyidejűleg fennálló más aktív rosszindulatú daganat, kivéve a gyógyult in situ carcinomát vagy bazálsejtes bőrrákot.
8. Korábbi szilárd szervátültetés anamnézisében.\n9. Aktív tuberkulózis a szűréskor, vagy látens tuberkulózis szisztémás profilaxis nélkül.
10. Élő vakcina beadása a limfodepletáló kondicionálást megelőző 6 héten belül.\n11.\nTerhesség vagy szoptatás; súlyos allergia bármely limfodepletáló gyógyszerrel vagy a CAR-T termék bármely összetevőjével szemben.
12. Súlyos pszichiátriai betegség, súlyos depresszió, öngyilkossági hajlam, vagy bármely más állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszi a résztvevőt a felvételre.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Szekvenciális hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Kísérleti - Alacsony dózisú autológ CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali CAR-T
1×10^6 CAR-pozitív T-sejt/ttkg alacsony dózisú csoportja
|
Az Autológ CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali CAR-T egy autológ sejtterápia, amely a résztvevő saját sejtjeiből származik.
A perifériás vér mononukleáris sejtjeit leukaferézissel gyűjtik, a T-sejteket izolálják, és ex vivo vírus transzdukcióval hozzák létre az autológ CAR-T sejteket a reinfúzióhoz. A protokollban szereplő termék neve: Autológ CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali CAR-T sejtes injekció. A csomagolás specifikációja: adagonként körülbelül 10-40 mL. Szállítási feltétel: 2-8 °C. Tárolási feltétel: lezárva, fénytől védve, folyékony nitrogén körülmények között tartva. |
|
Kísérleti: Kísérleti - NAGY DÓZISÚ AUTOLÓG CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali CAR-T
egy 2×10^6 CAR-pozitív T sejt/kg dózisú magas dózisú csoport
|
Az Autológ CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali CAR-T egy autológ sejtterápia, amely a résztvevő saját sejtjeiből származik.
A perifériás vér mononukleáris sejtjeit leukaferézissel gyűjtik, a T-sejteket izolálják, és ex vivo vírus transzdukcióval hozzák létre az autológ CAR-T sejteket a reinfúzióhoz. A protokollban szereplő termék neve: Autológ CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali CAR-T sejtes injekció. A csomagolás specifikációja: adagonként körülbelül 10-40 mL. Szállítási feltétel: 2-8 °C. Tárolási feltétel: lezárva, fénytől védve, folyékony nitrogén körülmények között tartva. |
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
A dóziskorlátozó toxicitást (DLT) mutató résztvevők aránya az infúziót követő 28 napon belül; az MTD vagy RP2D meghatározása.
Időkeret: Az infúziót követő 28 napon belül.
|
Az infúziót követő 28 napon belül.
|
|
A nemkívánatos események (AE), súlyos nemkívánatos események (SAE), laboratóriumi eltérések és különleges érdeklődésre számot tartó nemkívánatos események (AESIs, beleértve a CRS-t és az ICANS-t) osztályzása és gyakorisága.
Időkeret: A beleegyező nyilatkozat aláírásától az infúzió után 24 hónapig vagy a vizsgálat zárólátogatásáig, attól függően, melyik következik be hamarabb.
|
A beleegyező nyilatkozat aláírásától az infúzió után 24 hónapig vagy a vizsgálat zárólátogatásáig, attól függően, melyik következik be hamarabb.
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
A résztvevők aránya, akik objektív választ érnek el
Időkeret: a 28. napon és a 2., 3., 4., 5., 6., 9., 12., 15., 18. és 24. hónapban
|
a 28. napon és a 2., 3., 4., 5., 6., 9., 12., 15., 18. és 24. hónapban
|
|
A résztvevők aránya, akik komplett választ (CR) érnek el
Időkeret: Month 3 (3 months ±14 days)
|
Month 3 (3 months ±14 days)
|
|
Válaszkategóriák (CR/CRu/PR/SD/PD)
Időkeret: 28. nap és a 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, és 24. hónap
|
28. nap és a 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, és 24. hónap
|
|
Legjobb általános válasz (BOR)
Időkeret: A 0. naptól (CAR-T infúzió) a betegség progressziójáig, új daganatellenes terápia megkezdéséig, halálozásig vagy az infúzió utáni 24. hónapig, attól függően, hogy melyik következik be előbb; a válasz értékelése a 28. napon, valamint a 2., 3., 4., 5., 6., 9., 12., 15., 18. és 24. hónapban történik.
|
A 0. naptól (CAR-T infúzió) a betegség progressziójáig, új daganatellenes terápia megkezdéséig, halálozásig vagy az infúzió utáni 24. hónapig, attól függően, hogy melyik következik be előbb; a válasz értékelése a 28. napon, valamint a 2., 3., 4., 5., 6., 9., 12., 15., 18. és 24. hónapban történik.
|
|
Válasz ideje (TTR)
Időkeret: A 0. naptól az első dokumentált PR vagy CR/CRu időpontjáig, a 24. hónapig terjedően értékelve; tumorértékeléseket a 28. napon és a 2., 3., 4., 5., 6., 9., 12., 15., 18. és 24. hónapban végeznek.
|
A 0. naptól az első dokumentált PR vagy CR/CRu időpontjáig, a 24. hónapig terjedően értékelve; tumorértékeléseket a 28. napon és a 2., 3., 4., 5., 6., 9., 12., 15., 18. és 24. hónapban végeznek.
|
|
Válaszidőtartam (DOR)
Időkeret: A CR/CRu/PR első dokumentált időpontjától az első dokumentált PD vagy halálig, amelyik előbb bekövetkezik, a 24. hónapig értékelve az infúzió után.
|
A CR/CRu/PR első dokumentált időpontjától az első dokumentált PD vagy halálig, amelyik előbb bekövetkezik, a 24. hónapig értékelve az infúzió után.
|
|
Eseménymentes túlélés (PFS)
Időkeret: A 0. naptól az első dokumentált betegségprogresszióig vagy halálig, attól függően, melyik következik be előbb, értékelés az infúziót követő 24. hónapig.
|
A 0. naptól az első dokumentált betegségprogresszióig vagy halálig, attól függően, melyik következik be előbb, értékelés az infúziót követő 24. hónapig.
|
|
Teljes túlélés (OS)
Időkeret: A 0. naptól bármely okból bekövetkező halálig, az infúziót követő 24. hónapig értékelve.
|
A 0. naptól bármely okból bekövetkező halálig, az infúziót követő 24. hónapig értékelve.
|
|
Kizárólag CSF-pozitív résztvevőknél a kiinduláskor: CSF-negativitássá válás, CSF MRD-negativitássá válás, ha MRD-t végeznek, és a CSF MRD-negativitás időtartama
Időkeret: Értékelés a 28. napon, valamint a 2., 3., 4., 5., 6., 9., 12., 15., 18. és 24. hónapban az infúziót követően; a CSF MRD-negativitás időtartamát a 24. hónapig értékelik.
|
Értékelés a 28. napon, valamint a 2., 3., 4., 5., 6., 9., 12., 15., 18. és 24. hónapban az infúziót követően; a CSF MRD-negativitás időtartamát a 24. hónapig értékelik.
|
|
CNS response components
Időkeret: Assessed at Day 28 and Months 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, and 24 after infusion.
|
Assessed at Day 28 and Months 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, and 24 after infusion.
|
|
Cmax
Időkeret: Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
|
Tmax
Időkeret: Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
|
AUC0h-28d
Időkeret: Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
|
AUC0-last
Időkeret: Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
|
PD parameters, including changes in peripheral blood CD19-CD20-NKG2D-positive cells and serum cytokines such as TNF-alpha and IFN-gamma before and after infusion
Időkeret: Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Becsült)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- BJBR-2026-LBL-001
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .