Autologiczne CAR-T CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali dla nawrotowego/opornego chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego

Kryteria włączenia:<\/p>

• 1. Wiek 18-75 lat, mężczyzna lub kobieta.
  2. Dobry stan sprawności: ECOG 0-2 lub Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70.
  3. Rozpoznanie nawrotowego\/opornego na leczenie pierwotnego chłoniaka OUN (PCNSL) lub wtórnego chłoniaka OUN (SCNSL).<\/p>

  • PCNSL: wcześniejsze leczenie co najmniej 2 liniami i niekwalifikacja do autologicznego przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych; lub wcześniejsze leczenie co najmniej 3 liniami; lub progresja\/nawrót choroby w ciągu 12 miesięcy po autologicznym przeszczepieniu.
    Uczestnicy musieli wcześniej otrzymać co najmniej 1 linię terapii HD-MTX ukierunkowanej na OUN (dawka dożylna ≥2500 mg\/m²) i mieć udokumentowaną progresję, nawrót lub nietolerancję.<\/li>

  • SCNSL: choroba oporna na leczenie lub nawrotowa po co najmniej 1 linii terapii ukierunkowanej na chłoniaka OUN; jeśli obecny jest również chłoniak układowy, składowa układowa musiała nawrócić po leczeniu obejmującym przeciwciało anty-CD20 i antracyklinę.<\/p>

    4. Obecność mierzalnej choroby w OUN (co najmniej jedna zmiana ulegająca wzmocnieniu ≥1 cm w badaniu MRI mózgu z kontrastem, lub dodatni PPM metodą cytometrii przepływowej i\/lub cytologii).<\/p>

    5. Dodatnia ekspresja CD19 i\/lub CD20 w tkance biopsyjnej guza lub złośliwych komórkach PPM.
    Dopuszcza się uczestników z wcześniejszym niepowodzeniem terapii celowanej przeciwko jednego celowi CD19 lub CD20, pod warunkiem że okres wypłukiwania od ostatniego leczenia wynosi co najmniej 6 miesięcy.<\/p>

    6. Szacowana oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.
    7. Odpowiednia czynność narządów:<\/p><\/li>

  • Czynność szpiku kostnego i układu immunologicznego: bezwzględna liczba CD3 we krwi obwodowej ≥50\/mm³ i bezwzględna liczba limfocytów ≥0.2×10^9\/L; ANC ≥1000\/μl; płytki krwi ≥50 000\/μl bez niedawnej transfuzji krwinek czerwonych lub płytek krwi.<\/li>
  • Czynność wątroby i nerek: klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) ≥45 mL\/min; jeśli po relaksacji do 30-45 mL\/min, dawkę fludarabiny należy ściśle zmniejszyć; AST i ALT ≤3×GGN; bilirubina całkowita i fosfataza alkaliczna ≤1.5×GGN.<\/li>

  • Czynność sercowo-płucna: LVEF ≥50% (NYHA klasa I-II); saturacja tlenem w powietrzu pokojowym >92%.<\/p>

    8. Okres wypłukiwania przed leczeniem: chemioterapia farmakoterapia anty-B komórkowa\/immunoterapia zakończona co najmniej 3 tygodnie temu; dokanałowe leczenie OUN zakończone co najmniej 1 tydzień temu; ogólnoustrojowe kortykosteroidy (z wyjątkiem zastępowania fizjologicznego) zakończone co najmniej 1 tydzień temu; krótko działające leki cytotoksyczne zakończone co najmniej 3 dni temu.<\/p>

    9. Negatywny test ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym; uczestnicy z partnerkami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 24 miesiące po infuzji.<\/p>

    10. Dobrowolny udział i podpisana świadoma zgoda.<\/p><\/li><\/ul><\/li><\/ul>

    Kryteria wykluczenia:<\/p>

    • 1. Stan wysokiego ryzyka OUN: obrazowanie wykazujące przepuklinę mózgową wysokiego ryzyka lub niekontrolowane podwyższenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego (duży podkorowy efekt masy ze znacznym obrzękiem mózgu), lub ciężki stan padaczkowy lub źle kontrolowane napady drgawkowe w ciągu 14 dni.<\/p>

      2. Wcześniejsza ciężka toksyczność CAR-T: wcześniejsza terapia ukierunkowana na CD19\/CD20 (w tym CAR-T lub przeciwciała bispecyficzne) z CRS lub ICNS stopnia IV, lub CRS\/ICNS stopnia III bez pełnego wyzdrowienia po leczeniu.<\/p>

      3. Niekontrolowane ciężkie aktywne zakażenie wymagające ogólnoustrojowej dożylnej antybiotykoterapii.<\/p>

      4. Dodatnie wyniki wirusologiczne: wirus zapalenia wątroby typu B aktywny (HBsAg dodatni i HBV DNA we krwi obwodowej ≥10^3 kopii\/mL); wirus zapalenia wątroby typu C (HCV RNA dodatni); dodatnie badanie przesiewowe w kierunku kiły z mianem ≥1:8; przeciwciała HIV dodatnie.<\/p>

      5. Toksyczność po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nieustalona do stopnia CTCAE v5.0 ≤2, z wyjątkiem łysienia lub zmęczenia.<\/p>

      6. Ciężkie choroby układu sercowo-naczyniowego lub oddechowego, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub ciężkie zaburzenia rytmu serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy; umiarkowane do ciężkiego nadciśnienie płucne; lub konieczność wspomagania wentylacji lub maski z rezerwuarem tlenowym.<\/p>

      7. Wywiad wcześniejszego lub współistniejącego innego aktywnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem wyleczonego raka in situ lub podstawnokomórkowego raka skóry.<\/p>

      8. Wywiad poważnego przeszczepienia narządu miąższowego.
      9. Aktywna gruźlica podczas badań przesiewowych lub gruźlica utajona bez systematycznej profilaktyki.<\/p>

      10. Szczepionka żywa otrzymana w ciągu 6 tygodni przed kondycjonowaniem limfodeplecyjnym.
      11. Ciąża lub karmienie piersią; ciężka alergia na jakikolwiek lek limfodeplecyjny lub jakikolwiek składnik produktu CAR-T.<\/p>

      12. Ciężka choroba psychiczna, duża depresja, tendencje samobójcze lub jakikolwiek inny stan, który w ocenie badacza czyni uczestnika nieodpowiednim do włączenia.<\/p><\/li><\/ul>