CAR-T bicefálico no señal autólogo CD19-CD20-NKG2D para linfoma del sistema nervioso central recidivante o refractario

Criterios de inclusión:

• 1. Edad 18-75 años, sexo masculino o femenino.
  2. Estado funcional bueno: ECOG 0-2 o Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70.
  3. Diagnóstico de linfoma primario del SNC (LPSNC) en recaída/refractario o linfoma secundario del SNC (LSSNC).
  

  • LPSNC: tratamiento previo con al menos 2 líneas y no apto para trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos; o tratamiento previo con al menos 3 líneas; o progresión de la enfermedad/recaída dentro de los 12 meses posteriores al trasplante autólogo.
    Los participantes deben haber recibido previamente al menos 1 línea de terapia dirigida al SNC basada en HD-MTX (dosis intravenosa ≥2500 mg/m²) y tener progresión, recaída o intolerancia documentadas.

  • LSSNC: enfermedad en recaída o refractaria después de al menos 1 línea de terapia dirigida al linfoma del SNC; si también hay linfoma sistémico, el componente sistémico debe haber recaído después del tratamiento que incluya un anticuerpo monoclonal anti-CD20 y una antraciclina. 4. Presencia de enfermedad del SNC medible (al menos una lesión realzante ≥1 cm en resonancia magnética cerebral con contraste, o LCR positivo por citometría de flujo y/o citología). 5. Expresión positiva de CD19 y/o CD20 en tejido de biopsia tumoral o células malignas del LCR.
    Se permiten participantes con fracaso previo a terapia dirigida de un solo objetivo CD19 o CD20, siempre que el período de lavado desde el último tratamiento sea de al menos 6 meses. 6. Esperanza de vida estimada ≥12 semanas.
    7. Función orgánica adecuada:

    • Médula ósea e inmunidad: recuento absoluto de CD3 en sangre periférica ≥50/mm³ y recuento absoluto de linfocitos ≥0.2×10⁹/L; ANC ≥1000/μL; plaquetas ≥50,000/μL, sin transfusión reciente de glóbulos rojos o plaquetas.
    • Función hepática y renal: aclaramiento de creatinina (Cockcroft-Gault) ≥45 mL/min; si se relaja a 30-45 mL/min, la dosis de fludarabina debe reducirse estrictamente; AST y ALT ≤3×LSN; bilirrubina total y fosfatasa alcalina ≤1.5×LSN.

    • Función cardiopulmonar: LVEF ≥50% (NYHA clase I-II); saturación de oxígeno en aire ambiente >92%.
      8. Período de lavado tratamientos previos: quimioterapia/inmunoterapia anti células B suspendida durante al menos 3 semanas; terapia intratecal del SNC suspendida durante al menos 1 semana; corticosteroides sistémicos (excepto reemplazo fisiológico) suspendidos durante al menos 1 semana; fármacos citotóxicos de acción corta suspendidos durante al menos 3 días. 9. Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil; los participantes con parejas en edad fértil deben aceptar usar anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante 24 meses después de la infusión. 10. Participación voluntaria y consentimiento informado firmado.

Criterios de exclusión:

• 1. Estado del SNC de alto riesgo: imágenes que muestren hernia cerebral de alto riesgo o riesgo incontrolable de elevación de la presión intracraneal (efecto de gran masa subcortical con edema cerebral significativo), o estatus epiléptico severo o convulsiones mal controladas en 14 días. 2. Toxicidad previa severa por CAR-T: terapia previa dirigida a CD19/CD20 (incluyendo CAR-T o anticuerpos biespecíficos) con CRS o ICANS de grado IV, o CRS/ICANS de grado III sin recuperación completa después del tratamiento. 3. Infección activa grave no controlada que requiera terapia intravenosa sistémica. 4. Virología positiva: hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN VHB en sangre periférica ≥10³ copias/mL); hepatitis C (ARN VHC positivo); sífilis con título ≥1:8; anticuerpos anti-VIH positivos. 5. Toxicidad de terapia antineoplásica previa no recuperada a grado ≤2 según CTCAE v5.0, excepto alopecia o fatiga. 6. Enfermedad cardiovascular o respiratoria grave, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable o arritmia grave en los últimos 6 meses; hipertensión arterial pulmonar moderada a severa; o necesidad de soporte ventilatorio o asistencia con mascarilla con reservorio de oxígeno. 7. Antecedentes previos, o concurrentes, de otra neoplasia activa, excepto carcinoma in situ curado o cáncer cutáneo de células basales. 8. Antecedentes de trasplante de órgano sólido mayor.\n9. Tuberculosis activa en el cribado, o tuberculosis latente sin profilaxis sistemática. 10. Vacuna viva recibida dentro de las 6 semanas previas al acondicionamiento linfodeplector.\n11. Embarazo o lactancia; alergia grave a cualquier fármaco linfodeplector o a cualquier componente del producto CAR-T. 12. Enfermedad psiquiátrica grave, depresión mayor, tendencia suicida, o cualquier otra condición que, a juicio del investigador, haga que el participante no sea apto para su inscripción.