Autolog CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali CAR-T för recidiverande/refraktär och lymfom i centrala nervsystemet

Inklusionskriterier:<\/p>

• 1. Ålder 18-75 år, man eller kvinna.\n2. God prestationsstatus: ECOG 0-2 eller Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70. 3. Diagnos av recidiverande\/refraktärt primärt CNS-lymfom (PCNSL) eller sekundärt CNS-lymfom (SCNSL).<\/p>

  • PCNSL: tidigare behandling med minst 2 linjer och olämplig för autolog hematopoetisk stamcellstransplantation; eller tidigare behandling med minst 3 linjer; eller sjukdomsprogression\/recidiv inom 12 månader efter autolog transplantation.\nDeltagare måste tidigare ha fått minst 1 linje HD-MTX-baserad CNS-riktad terapi (intravenös dos ≥2500 mg\/m²) och ha dokumenterad progression, recidiv eller intolerans.<\/li>

  • SCNSL: recidiv eller refraktär sjukdom efter minst 1 linje CNSL-riktad terapi; om systemiskt lymfom också föreligger, måste den systemiska komponenten ha recidiverat efter behandling inkluderande en anti-CD20 monoklonal antikropp och ett antracyklin.<\/p>

    4. Närvaro av mätbar CNS-sjukdom (minst en kontrastladdande lesion ≥1 cm vid kontrastförstärkt hjärn-MRT, eller positivt CSF via flödescytometri och\/eller cytologi).<\/p>

    5. Positivt uttryck av CD19 och\/eller CD20 i tumörbiopsivävnad eller maligna CSF-celler.\nDeltagare med tidigare misslyckande av singelmålstestad CD19- eller CD20-riktad terapi är tillåtna, förutsatt att uttvättningsperioden sedan den senaste behandlingen är minst 6 månader.<\/p>

    6.\nBeräknad livslängd ≥12 veckor.\n7. Adekvat organfunktion:<\/p><\/li>

  • Benmärgs- och immunfunktion: perifert blod absolut CD3-tal ≥50\/mm³ och absolut lymfocyt-tal ≥0,2×10^9\/L; ANC ≥1000\/μL; trombocyter ≥50 000\/μL, utan nyligen erhållen transfusion av röda blodceller eller trombocyter.<\/li>
  • Lever- och njurfunktion: kreatininclearance (Cockcroft-Gault) ≥45 mL\/min; om avslappnad till 30-45 mL\/min, ska fludarabindosen reduceras strikt; ASAT och ALAT ≤3×ULN; totalt bilirubin och alkaliskt fosfatas ≤1,5×ULN.<\/li>

  • Hjärt- och lungfunktion: LVEF ≥50% (NYHA klass I-II); syremättnad i rumsluft >92%.<\/p>

    8. Utvättning av tidigare behandling: anti-B-cells-kemoterapi\/immunterapi avslutad för minst 3 veckor; intratekal CNS-terapi avslutad för minst 1 vecka; systemiska kortikosteroider (förutom fysiologisk substitution) avslutade i minst 1 vecka; kortverkande cytotoxiska läkemedel avslutade i minst 3 dagar.<\/p>

    9. Negativt graviditetstest för kvinnor i fertil ålder; deltagare med partner i fertil ålder måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under behandlingen och i 24 månader efter infusion.<\/p>

    10. Frivilligt deltagande och undertecknat informerat samtycke.<\/p><\/li><\/ul><\/li><\/ul>

    Exklusionskriterier:<\/p>

    • 1. CNS-status med hög risk: bildgivande som visar högrisk hjärnbråck eller okontrollerbar ökning av intrakraniellt tryck (stor subkortikal masseffekt med betydande cerebralt ödem), eller allvarlig status epilepticus eller dåligt kontrollerade anfall inom 14 dagar.<\/p>

      2. Tidigare allvarlig CAR-T-toxicitet: tidigare CD19\/CD20-riktad terapi (inklusive CAR-T eller bispecifika antikroppar) med grad IV CRS eller ICANS, eller grad III CRS\/ICANS utan full återhämtning efter behandling.<\/p>

      3. Okontrollerad allvarlig aktiv infektion som kräver intravenös systemisk behandling.<\/p>

      4. Positiv virologi: aktiv hepatit B (HBsAg-positivt och perifert blod HBV DNA ≥10^3 kopior\/mL); hepatit C (HCV RNA-positivt); positiv syfilisscreening med titer ≥1:8; HIV-antikropps-positivt.<\/p>

      5. Toxicitet från tidigare antitumörterapi som inte återhämtat sig till CTCAE v5.0 grad ≤2, förutom alopeci eller trötthet.<\/p>

      6. Allvarlig hjärt- eller lungsjukdom, inklusive hjärtinfarkt, instabil angina eller allvarlig arytmi under de senaste 6 månaderna; måttlig till svår pulmonell arteriell hypertoni; eller behov av ventilationsstöd eller syrgasmask.<\/p>

      7. Tidigare eller samtidig annan aktiv malignitet, förutom botat karcinom in situ eller basalcellscancer i huden.<\/p>

      8. Tidigare stor organ transplantation.\n9. Aktiv tuberkulos vid screening, eller latent tuberkulos utan systematisk profylax.<\/p>

      10. Levande vaccin erhållet inom 6 veckor före lymfodepletionskonditionering.\n11.\nGraviditet eller amning; allvarlig allergi mot något lymfodepleterande läkemedel eller någon komponent i CAR-T-produkten.<\/p>

      12. Allvarlig psykiatrisk sjukdom, svår depression, suicidal benägenhet eller annat tillstånd som enligt utredarens bedömning gör deltagaren olämplig för inkludering.<\/p><\/li><\/ul>