自体CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali CAR-T治疗复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤

入组标准：

• 1. 年龄18-75岁，男性或女性。 2. 良好体能状态：ECOG 0-2 或 Karnofsky体能状态（KPS）≥70。 3. 诊断为复发/难治性原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）或继发中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）。

  • PCNSL：至少接受过2线治疗且不适合自体造血干细胞移植；或至少接受过3线治疗；或自体移植后12个月内疾病进展/复发。受试者既往必须接受过至少1线大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的中枢神经系统靶向治疗（静脉剂量 ≥2500 mg/m²），并有记录的疾病进展、复发或不耐受。

  • SCNSL：至少1线中枢神经系统淋巴瘤靶向治疗后复发或难治性疾病；如果同时存在系统性淋巴瘤，则系统性成分必须在包含抗CD20单克隆抗体和蒽环类药物的治疗后复发。

    4. 存在可测量的中枢神经系统疾病（增强脑MRI上至少一个增强病灶 ≥1 cm，或通过流式细胞术和/或细胞学检查脑脊液阳性）。

    5. 肿瘤活检组织或恶性脑脊液细胞中CD19和/或CD20阳性表达。既往接受过单一靶向CD19或CD20治疗失败者允许入组，但距最后一次治疗的洗脱期至少6个月。

    6. 预计生存期 ≥12周。 7. 器官功能良好：

  • 骨髓和免疫功能：外周血绝对CD3计数 ≥50/mm³且绝对淋巴细胞计数 ≥0.2×10^9/L；ANC ≥1000/μL；血小板 ≥50,000/μL，无需近期红细胞或血小板输注。

  • 肝肾功能：肌酐清除率（Cockcroft-Gault） ≥45 mL/min；若放宽至30-45 mL/min，必须严格降低氟达拉滨剂量；AST和ALT ≤3×ULN；总胆红素和碱性磷酸酶 ≤1.5×ULN。

  • 心肺功能：LVEF ≥50%（NYHA I-II级）；静息状态血氧饱和度 >92%。

    8. 既往治疗洗脱：抗B细胞化疗/免疫治疗停药至少3周；鞘内中枢神经系统治疗停药至少1周；全身性皮质类固醇（生理替代除外）停药至少1周；短效细胞毒性药物停药至少3天。

    9. 有生育能力的女性妊娠试验阴性；伴侣有生育能力的受试者必须同意在治疗期间及输注后24个月内采取有效避孕措施。

    10. 自愿参加并签署知情同意书。

排除标准：

• 1. 高风险中枢神经系统状态：影像学显示高风险脑疝或不可控的颅内压升高风险（大面积皮层下占位效应伴显著脑水肿），或14天内出现严重癫痫持续状态或控制不佳的抽搐。

  2. 既往严重CAR-T毒性：既往CD19/CD20靶向治疗（包括CAR-T或双特异性抗体）出现IV级CRS或ICANS，或III级CRS/ICANS治疗后未完全恢复。

  3. 未控制的严重活动性感染，需要全身静脉治疗。

  4. 病毒学阳性：活动性乙型肝炎（HBsAg阳性且外周血HBV DNA ≥10³ 拷贝/mL）；丙型肝炎（HCV RNA阳性）；梅毒筛查阳性且滴度≥1:8；HIV抗体阳性。

  5. 既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至CTCAE v5.0 ≤2级，除脱发或乏力外。

  6. 严重心血管或呼吸系统疾病，包括过去6个月内的心肌梗死、不稳定性心绞痛或严重心律失常；中重度肺动脉高压；或需要呼吸支持或贮氧面罩辅助。

  7. 既往或合并其他活动性恶性肿瘤，除外已治愈的原位癌或皮肤基底细胞癌。

  8. 重大实体器官移植史。 9. 筛选时活动性肺结核，或潜伏性结核未接受系统预防治疗。

  10. 清淋预处理前6周内接种活疫苗。 11. 妊娠或哺乳期；对任何清淋药物或CAR-T产品任何成分严重过敏。

  12. 严重精神疾病、重度抑郁、自杀倾向或研究者判断使受试者不适合入组的任何其他情况。