CAR-T Bicéfalo Autólogo CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali para Linfoma do Sistema Nervoso Central Recidivante/Refratário

Critérios de Inclusão:<\/p>

• 1. Idade 18-75 anos, masculino ou feminino.

  2. Bom estado de desempenho: ECOG 0-2 ou Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70.

  3. Diagnóstico de linfoma primário do sistema nervoso central (LPSNC) recidivante\/refratário ou linfoma secundário do SNC (LSSNC).<\/p>

  • LPSNC: tratamento prévio com pelo menos 2 linhas e não elegível para transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas; ou tratamento prévio com pelo menos 3 linhas; ou progressão da doença\/recidiva dentro de 12 meses após transplante autólogo.
    Os participantes devem ter recebido previamente pelo menos 1 linha de terapia dirigida ao SNC baseada em HD-MTX (dose intravenosa ≥2500 mg\/m²) e ter documentado progressão, recidiva ou intolerância.<\/li>

  • LSSNC: recidiva ou doença refratária após pelo menos 1 linha de terapia dirigida ao LSNC; se houver também linfoma sistémico, a componente sistémica deve ter recidivado após tratamento incluindo um anticorpo monoclonal anti-CD20 e uma antraciclina.

    4. Presença de doença mensurável no SNC (pelo menos uma lesão com realce ≥1 cm na RM cerebral com contraste, ou LCR positivo por citometria de fluxo e\/ou citologia).<\/p>

    5. Expressão positiva de CD19 e\/ou CD20 em tecido de biópsia tumoral ou células malignas do LCR.
    São permitidos participantes com falência prévia de terapia dirigida a um único alvo CD19 ou CD20, desde que o período de washout desde o último tratamento tenha sido de pelo menos 6 meses.<\/p>

    6. Expectativa de vida estimada ≥12 semanas.

    7. Função orgânica adequada:<\/p>

    • Função medular e imune: contagem absoluta de CD3 no sangue periférico ≥50\/mm³ e contagem absoluta de linfócitos ≥0,2×10^9\/L; CAN ≥1000\/μL; plaquetas ≥50.000\/μL, sem transfusão recente de glóbulos vermelhos ou plaquetas.<\/li>
    • Função hepática e renal: depuração de creatinina (Cockcroft-Gault) ≥45 mL\/min; se relaxada para 30-45 mL\/min, a dose de fludarabina deve ser estritamente reduzida; AST e ALT ≤3×ULN; bilirrubina total e fosfatase alcalina ≤1,5×ULN.<\/li>

    • Função cardiopulmonar: FEVE ≥50% (NYHA classe I-II); saturação de oxigénio em ar ambiente >92%.

      8. Período de washout de tratamento anterior: quimioterapia\/imunoterapia anti-células B interrompida por pelo menos 3 semanas; terapia intratecal do SNC interrompida por pelo menos 1 semana; corticosteroides sistémicos (exceto substituição fisiológica) interrompidos por pelo menos 1 semana; citotóxicos de ação curta interrompidos por pelo menos 3 dias.

      9. Teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar; os participantes com parceiras em idade fértil devem concordar em usar contraceção eficaz durante o tratamento e por 24 meses após a perfusão.

      10. Participação voluntária e consentimento informado assinado.

      <\/li><\/ul><\/li><\/ul>

      Critérios de Exclusão:<\/p>

      • 1. Estado do SNC de alto risco: imagiologia a mostrar hérnia cerebral de alto risco ou risco incontrolável de elevação da pressão intracraniana (grande efeito de massa subcortical com edema cerebral significativo), ou estado de mal epilético grave ou convulsões mal controladas nos últimos 14 dias.

        2. Toxicidade prévia grave de CAR-T: terapia prévia dirigida a CD19\/CD20 (incluindo CAR-T ou anticorpos biespecíficos) com CRS ou ICANS de grau IV, ou CRS\/ICANS de grau III sem recuperação total após o tratamento.

        3. Infeção ativa grave não controlada que requer terapia intravenosa sistémica.

        4. Virologia positiva: hepatite B ativa (HBsAg positivo e ADN do VHB no sangue periférico ≥10^3 cópias\/mL); hepatite C (ARN do VHC positivo); rastreio de sífilis positivo com título ≥1:8; anticorpo VIH positivo.

        5. Toxicidade de terapia antitumoral anterior não recuperada para grau ≤2 da CTCAE v5.0, exceto alopecia ou fadiga.

        6. Doença cardiovascular ou respiratória grave, incluindo enfarte do miocárdio, angina instável ou arritmia grave nos últimos 6 meses; hipertensão pulmonar moderada a grave; ou necessidade de suporte ventilatório ou assistência com máscara de reservatório de oxigénio.

        7. História prévia ou concomitante de outra neoplasia ativa, exceto carcinoma in situ curado ou cancro de pele de células basais.

        8. História de transplante de órgão sólido major. 9. Tuberculose ativa no rastreio, ou tuberculose latente sem profilaxia sistemática.

        10. Vacina viva recebida nas 6 semanas antes da depleção linfocitária. 11. Gravidez ou amamentação; alergia grave a qualquer fármaco depletor de linfócitos ou a qualquer componente do produto CAR-T.

        12. Doença psiquiátrica grave, depressão major, tendência suicida ou qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, torne o participante inadequado para inclusão.<\/p><\/li><\/ul>