Lymphocytes T CAR autologues bicéphales CD19-CD20-NKG2D-ns pour le lymphome du système nerveux central en rechute/réfractaire
Étude clinique exploratoire visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité des CAR-T bispécifiques CD19-CD20-NKG2D-nsBicéphale autologues pour le lymphome du système nerveux central récidivant/réfractaire
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'étude comporte deux étapes.
La première étape est une étape d'escalade de dose avec deux groupes de dose prévus : un groupe à faible dose de 1×10^6 cellules T CAR-positives/kg et un groupe à forte dose de 2×10^6 cellules T CAR-positives/kg.
Un design 3+3 sera utilisé pour l'escalade de dose.
Après l'inclusion et la fin de la période d'observation des DLT dans chaque groupe de dose, les données de sécurité et de pharmacocinétique disponibles seront examinées pour déterminer les décisions d'inclusion et de traitement ultérieures, y compris l'ajout éventuel de groupes de dose supplémentaires.
La deuxième étape est une étape d'expansion de dose.
Une fois qu'un groupe de dose donné est confirmé comme sûr, ce groupe de dose et tout groupe de dose inférieur confirmé peuvent être élargis simultanément.
Les participants seront suivis pour la sécurité et l'efficacité pendant 24 mois après la perfusion de cellules.
Après la fin de l'étude principale, les participants fourniront un nouveau consentement pour un suivi de sécurité à long terme jusqu'à 15 ans après la perfusion de cellules.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Fengtai District
-
Beijing, Fengtai District, Chine, 100070
- Beijing GoBroad Boren Hospital
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
1. Âge 18-75 ans, homme ou femme. 2. Bon état général : ECOG 0-2 ou indice de performance de Karnofsky (KPS) ≥70. 3. Diagnostic de lymphome primitif du SNC (LPSNC) ou lymphome secondaire du SNC (LSSNC) en rechute/réfractaire.
- LPSNC : traitement antérieur avec au moins 2 lignes et non éligible à une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologue ; ou traitement antérieur avec au moins 3 lignes ; ou progression/rechute de la maladie dans les 12 mois suivant la greffe autologue. Les participants doivent avoir reçu au moins 1 ligne de traitement dirigé vers le SNC à base de HD-MTX (dose intraveineuse ≥2500 mg/m²) et avoir documenté une progression, une rechute ou une intolérance.
LSSNC : maladie en rechute ou réfractaire après au moins 1 ligne de traitement dirigé contre le lymphome du SNC ; si un lymphome systémique est également présent, la composante systémique doit avoir rechuté après un traitement comprenant un anticorps monoclonal anti-CD20 et une anthracycline.
4. Présence d'une maladie mesurable du SNC (au moins une lésion rehaussée ≥1 cm à l'IRM cérébrale avec contraste, ou LCR positif par cytométrie en flux et/ou cytologie).
5. Expression positive de CD19 et/ou CD20 dans le tissu tumoral biopsié ou les cellules malignes du LCR. Les participants ayant déjà échoué à un traitement ciblant CD19 ou CD20 seul sont autorisés, à condition que la période de sevrage depuis le dernier traitement soit d'au moins 6 mois.
6. Espérance de vie estimée ≥12 semaines. 7. Fonction organique adéquate :
- Moelle osseuse et immunité : numération absolue des CD3 dans le sang périphérique ≥50/mm³ et numération absolue des lymphocytes ≥0,2×10^9/L ; ANC ≥1000/μL ; plaquettes ≥50 000/μL, sans transfusion récente de globules rouges ou de plaquettes.
- Fonctions hépatique et rénale : clairance de la créatinine (Cockcroft-Gault) ≥45 mL/min ; si réduite à 30-45 mL/min, la dose de fludarabine doit être strictement réduite ; AST et ALT ≤3×LSN ; bilirubine totale et phosphatase alcaline ≤1,5×LSN.
Fonction cardiopulmonaire : FEVG ≥50 % (NYHA classe I-II) ; saturation en oxygène à l'air ambiant >92 %.
8. Sevrage des traitements antérieurs : chimiothérapie/immunothérapie anti-B arrêtée depuis au moins 3 semaines ; traitement intrathécal du SNC arrêté depuis au moins 1 semaine ; corticostéroïdes systémiques (sauf substitution physiologique) arrêtés depuis au moins 1 semaine ; médicaments cytotoxiques à action brève arrêtés depuis au moins 3 jours.
9. Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer ; les participants ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 24 mois après la perfusion.
10. Participation volontaire et consentement éclairé signé.
Critères d'exclusion :
1. État du SNC à haut risque : imagerie montrant un risque élevé d'engagement cérébral ou d'augmentation incontrôlable de la pression intracrânienne (effet de masse sous-cortical important avec œdème cérébral significatif), ou état de mal épileptique sévère ou crises mal contrôlées dans les 14 jours.
2. Toxicité antérieure sévère liée aux CAR-T : traitement antérieur ciblant CD19/CD20 (incluant CAR-T ou anticorps bispécifiques) avec CRS ou ICANS de grade IV, ou CRS/ICANS de grade III sans guérison complète après traitement.
3. Infection active grave non contrôlée nécessitant un traitement intraveineux systémique.
4. Virologie positive : hépatite B active (Ag HBs positif et ADN du VHB dans le sang périphérique ≥10^3 copies/mL) ; hépatite C (ARN du VHC positif) ; sérologie syphilitique positive avec titre ≥1:8 ; anticorps anti-VIH positifs.
5. Toxicité d'un traitement antitumoral antérieur non résolue au grade ≤2 selon CTCAE v5.0, sauf alopécie ou fatigue.
6. Maladie cardiovasculaire ou respiratoire sévère, incluant infarctus du myocarde, angine instable ou arythmie sévère dans les 6 mois précédents ; hypertension artérielle pulmonaire modérée à sévère ; ou besoin d'assistance respiratoire ou de masque à oxygène avec réservoir.
7. Antécédent ou présence concomitante d'une autre tumeur maligne active, sauf carcinome in situ guéri ou cancer cutané basocellulaire.
8. Antécédent de transplantation d'organe solide majeur. 9. Tuberculose active lors du dépistage, ou tuberculose latente sans prophylaxie systématique.
10. Vaccin vivant reçu dans les 6 semaines précédant la lymphodéplétion de conditionnement. 11. Grossesse ou allaitement ; allergie sévère à tout médicament de lymphodéplétion ou à tout composant du produit CAR-T.
12. Maladie psychiatrique sévère, dépression majeure, tendance suicidaire, ou toute autre condition qui, selon le jugement de l'investigateur, rend le participant inéligible à l'inclusion.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: Expérimental - Cellules CAR-T bispécifiques autologues CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali à faible dose
un groupe à faible dose de 1×10^6 cellules T positives au CAR/kg
|
Le CAR-T autologue CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali est un produit cellulaire autologue dérivé des propres cellules du participant.
Les cellules mononucléées du sang périphérique sont collectées par leucaphérèse, les cellules T sont isolées, et la transduction virale est utilisée ex vivo pour générer des cellules CAR-T autologues en vue de la réinjection.
Le nom du produit indiqué dans le protocole est Injection de cellules CAR-T autologues CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali.
La spécification du conditionnement est d'environ 10 à 40 mL par dose.
Les conditions de transport sont de 2-8 °C.
Les conditions de conservation sont une fermeture hermétique, à l'abri de la lumière, et maintenues dans de l'azote liquide.
|
|
Expérimental: Expérimental - CAR-T autologue à haute dose bispécifique CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali
un groupe à haute dose de 2×10^6 cellules T CAR-positives/kg
|
Le CAR-T autologue CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali est un produit cellulaire autologue dérivé des propres cellules du participant.
Les cellules mononucléées du sang périphérique sont collectées par leucaphérèse, les cellules T sont isolées, et la transduction virale est utilisée ex vivo pour générer des cellules CAR-T autologues en vue de la réinjection.
Le nom du produit indiqué dans le protocole est Injection de cellules CAR-T autologues CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali.
La spécification du conditionnement est d'environ 10 à 40 mL par dose.
Les conditions de transport sont de 2-8 °C.
Les conditions de conservation sont une fermeture hermétique, à l'abri de la lumière, et maintenues dans de l'azote liquide.
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
|
Proportion de participants présentant une toxicité limitant la dose (DLT) dans les 28 jours suivant la perfusion ; détermination de la DMT ou de la DRP2.
Délai: Dans les 28 jours suivant la perfusion.
|
Dans les 28 jours suivant la perfusion.
|
|
Grade et fréquence des événements indésirables (EI), des événements indésirables graves (EIG), des anomalies biologiques et des événements indésirables d'intérêt particulier (EIIP, incluant le CRS et l'ICANS).
Délai: De la signature du consentement éclairé jusqu'à 24 mois après la perfusion ou la visite de fin d'étude, selon la première éventualité.
|
De la signature du consentement éclairé jusqu'à 24 mois après la perfusion ou la visite de fin d'étude, selon la première éventualité.
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
|
Proportion de participants obtenant une réponse objective
Délai: au Jour 28 et aux Mois 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18 et 24.
|
au Jour 28 et aux Mois 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18 et 24.
|
|
Proportion de participants obtenant une réponse complète (RC)
Délai: Mois 3 (3 mois ±14 jours)
|
Mois 3 (3 mois ±14 jours)
|
|
Catégories de réponse (RC/RCu/RP/MS/MP)
Délai: Jour 28 et Mois 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18 et 24
|
Jour 28 et Mois 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18 et 24
|
|
Meilleure réponse globale (MRG)
Délai: Du jour 0 (perfusion de CAR-T) jusqu'à progression de la maladie, initiation d'un nouveau traitement antitumoral, décès ou mois 24 après la perfusion, selon la première éventualité ; la réponse est évaluée au jour 28 et aux mois 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18 et 24.
|
Du jour 0 (perfusion de CAR-T) jusqu'à progression de la maladie, initiation d'un nouveau traitement antitumoral, décès ou mois 24 après la perfusion, selon la première éventualité ; la réponse est évaluée au jour 28 et aux mois 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18 et 24.
|
|
Délai de réponse (TTR)
Délai: Du jour 0 à la première RP ou RC/RCu documentée, évaluée jusqu'au mois 24 après la perfusion ; les évaluations tumorales sont réalisées au jour 28 et aux mois 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18 et 24.
|
Du jour 0 à la première RP ou RC/RCu documentée, évaluée jusqu'au mois 24 après la perfusion ; les évaluations tumorales sont réalisées au jour 28 et aux mois 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18 et 24.
|
|
Durée de la réponse (DOR)
Délai: Depuis la date de la première RC/RCu/RP documentée jusqu'à la première MP documentée ou au décès, selon la première éventualité, évaluée jusqu'au mois 24 après la perfusion.
|
Depuis la date de la première RC/RCu/RP documentée jusqu'à la première MP documentée ou au décès, selon la première éventualité, évaluée jusqu'au mois 24 après la perfusion.
|
|
Survie sans progression (SSP)
Délai: Du jour 0 jusqu'à la première progression documentée de la maladie ou au décès, selon la première éventualité, évaluée jusqu'au mois 24 après la perfusion.
|
Du jour 0 jusqu'à la première progression documentée de la maladie ou au décès, selon la première éventualité, évaluée jusqu'au mois 24 après la perfusion.
|
|
Survie globale (SG)
Délai: Du jour 0 jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'au mois 24 après la perfusion.
|
Du jour 0 jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'au mois 24 après la perfusion.
|
|
Chez les participants dont le LCR était positif à l'inclusion uniquement : conversion du LCR en négatif, conversion du LCR MRD en négatif si MRD est effectué, et durée de la négativité du LCR MRD
Délai: Évaluée au jour 28 et aux mois 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18 et 24 après la perfusion; la durée de la négativité de la MRD du LCR est évaluée jusqu'au mois 24.
|
Évaluée au jour 28 et aux mois 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18 et 24 après la perfusion; la durée de la négativité de la MRD du LCR est évaluée jusqu'au mois 24.
|
|
CNS response components
Délai: Assessed at Day 28 and Months 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, and 24 after infusion.
|
Assessed at Day 28 and Months 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, and 24 after infusion.
|
|
Cmax
Délai: Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
|
Tmax
Délai: Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
|
AUC0h-28d
Délai: Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
|
AUC0-last
Délai: Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
|
PD parameters, including changes in peripheral blood CD19-CD20-NKG2D-positive cells and serum cytokines such as TNF-alpha and IFN-gamma before and after infusion
Délai: Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
Assessed from Day 0 through Month 24 after infusion on Days 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, and 28; Months 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 24; and through study completion or early withdrawal, up to 24 months.
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- BJBR-2026-LBL-001
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .