Аутологичные CAR-T-клетки с биспецифическими рецепторами CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali для рецидивирующей/рефрактерной лимфомы центральной нервной системы

Критерии включения:

• 1. Возраст 18–75 лет, мужчины или женщины. 2. Хороший общий статус: ECOG 0-2 или индекс Карновского (KPS) ≥70. 3. Диагноз рецидивирующей/рефрактерной первичной ЦНС лимфомы (PCNSL) или вторичной ЦНС лимфомы (SCNSL).

  • PCNSL: предшествующее лечение не менее 2 линий и непригодность для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток; или предшествующее лечение не менее 3 линий; или прогрессирование заболевания/рецидив в течение 12 месяцев после аутологичной трансплантации. Участники должны ранее получить как минимум 1 линию терапии на основе HD-MTX, направленной на ЦНС (внутривенная доза ≥2500 мг/м²), и иметь документированное прогрессирование, рецидив или непереносимость.

  • SCNSL: рецидивирующее или рефрактерное заболевание после как минимум 1 линии CNSL-направленной терапии; если также присутствует системная лимфома, системный компонент должен рецидивировать после лечения, включающего анти-CD20 моноклональное антитело и антрациклин.

    4. Наличие измеримого заболевания ЦНС (как минимум одно усиливающееся поражение размером ≥1 см на контрастной МРТ головного мозга, или позитивная ЦСЖ по данным проточной цитометрии и/или цитологии).

    5. Положительная экспрессия CD19 и/или CD20 в биоптате опухоли или в злокачественных клетках ЦСЖ. Допускаются участники с предшествующей неэффективностью терапии, направленной на CD19 или CD20, при условии периода вымывания после последнего лечения не менее 6 месяцев.

    6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель. 7. Адекватная функция органов:

  • Функция костного мозга и иммунной системы: абсолютное количество CD3 в периферической крови ≥50/мм³ и абсолютное количество лимфоцитов ≥0,2×10^9/л; ANC ≥1000/мкл; тромбоциты ≥50 000/мкл без недавнего переливания эритроцитов или тромбоцитов.
  • Функция печени и почек: клиренс креатинина (Cockcroft-Gault) ≥45 мл/мин; если снижен до 30–45 мл/мин, доза флударабина должна быть строго уменьшена; АСТ и АЛТ ≤3×ВНГ; общий билирубин и щелочная фосфатаза ≤1,5×ВНГ.

  • Сердечно-легочная функция: ЛЖФО ≥50% (класс I–II по NYHA); сатурация кислорода на комнатном воздухе >92%.

    8. Период вымывания перед лечением: прекращение анти-B-клеточной химиотерапии/иммунотерапии за как минимум 3 недели; интратекальная терапия ЦНС прекращена за как минимум 1 неделю; системные кортикостероиды (кроме физиологической заместительной терапии) прекращены за как минимум 1 неделю; короткодействующие цитотоксические препараты прекращены за как минимум 3 дня.

    9. Отрицательный тест на беременность у женщин детородного возраста; участники с партнерами детородного возраста должны согласиться на использование эффективной контрацепции во время лечения и в течение 24 месяцев после инфузии.

    10. Добровольное участие и подписанное информированное согласие.

Критерии исключения:

• 1. Высокорисковое состояние ЦНС: визуализация, показывающая высокий риск грыжи мозга или неконтролируемого повышенного внутричерепного давления (массивный объемный эффект в подкорковых отделах с выраженным отеком мозга), или тяжелый эпилептический статус или плохо контролируемые судороги за последние 14 дней.

  2. Предшествующая тяжелая токсичность CAR-T: ранее проведенная терапия, направленная на CD19/CD20 (включая CAR-T или биспецифические антитела), осложненная CRS или ICANS IV степени, или CRS/ICANS III степени, не доведенная до выздоровления после лечения.

  3. Неконтролируемая тяжелая активная инфекция, требующая системной внутривенной терапии.

  4. Положительный вирусный статус: активный гепатит B (HBsAg положительный и ДНК HBV в крови ≥10^3 копий/мл); гепатит C (РНК HCV положительная); положительный скрининг на сифилис с титром ≥1:8; антитела к ВИЧ положительные.

  5. Токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, не восстановившаяся до ≤2 степени по CTCAE v5.0, за исключением алопеции или утомляемости.

  6. Тяжелое сердечно-сосудистое или респираторное заболевание, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию или тяжелую аритмию в течение последних 6 месяцев; умеренная или выраженная легочная гипертензия; или потребность в ИВЛ или кислородном респираторном мешке.

  7. Предшествующее другое активное злокачественное новообразование (например, карцинома in situ или базальноклеточный рак кожи, излеченный, не являются критерием исключения).

  8. История трансплантации солидных органов. 9. Активный туберкулез на момент скрининга или латентный туберкулез без систематической профилактики.

  10. Вакцинация живой вакциной в течение 6 недель до лимфодеплеционной кондиционирующей терапии. 11. Беременность или кормление грудью; тяжелая аллергическая реакция на любой лимфодеплеционный препарат или компонент CAR-Т клеток.

  12. Тяжелое психическое заболевание, большая депрессия, суицидальные наклонности или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает участника непригодным для включения.