CAR-T autologo CD19-CD20-NKG2D-nsBicephali per linfoma del sistema nervoso centrale recidivato/refrattario

Criteri di inclusione:

• 1. Età 18-75 anni, maschio o femmina. 2. Buono stato di performance: ECOG 0-2 o Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70. 3. Diagnosi di linfoma primario del SNC (PCNSL) recidivato/refrattario o linfoma secondario del SNC (SCNSL).

  • PCNSL: precedente trattamento con almeno 2 linee e non idoneo per trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche; o precedente trattamento con almeno 3 linee; o progressione della malattia/recidiva entro 12 mesi dopo trapianto autologo. I partecipanti devono aver precedentemente ricevuto almeno 1 linea di terapia mirata al SNC a base di HD-MTX (dose endovenosa ≥2500 mg/m²) e avere documentata progressione, recidiva o intolleranza.

  • SCNSL: malattia recidivata o refrattaria dopo almeno 1 linea di terapia mirata al linfoma del SNC; se è presente anche linfoma sistemico, la componente sistemica deve essere recidivata dopo trattamento che includeva un anticorpo monoclonale anti-CD20 e un’antraciclina.

    4. Presenza di malattia SNC misurabile (almeno una lesione con enhancement ≥1 cm alla RM encefalica con mezzo di contrasto, o liquor positivo mediante citometria a flusso e/o citologia).

    5. Espressione positiva di CD19 e/o CD20 nel tessuto bioptico del tumore o nelle cellule liquorali maligne. Sono ammessi partecipanti con precedente fallimento di terapia mirata a singolo bersaglio CD19 o CD20, a condizione che il periodo di washout dall’ultimo trattamento sia di almeno 6 mesi.

    6. Aspettativa di vita stimata ≥12 settimane. 7. Adeguata funzionalità d'organo:

  • Funzione midollare e immunitaria: conta assoluta di CD3 nel sangue periferico ≥50/mm³ e conta assoluta di linfociti ≥0,2×10^9/L; ANC ≥1000/μL; piastrine ≥50.000/μL, senza recenti trasfusioni di globuli rossi o piastrine.
  • Funzione epatica e renale: clearance della creatinina (Cockcroft-Gault) ≥45 mL/min; se ridotta a 30-45 mL/min, la dose di fludarabina deve essere severamente ridotta; AST e ALT ≤3×ULN; bilirubina totale e fosfatasi alcalina ≤1,5×ULN.

  • Funzione cardiopolmonare: LVEF ≥50% (NYHA classe I-II); saturazione di ossigeno in aria ambiente >92%.

    8. Washout da trattamenti precedenti: chemioterapia/immunoterapia anti-cellule B interrotta da almeno 3 settimane; terapia intratecale per SNC interrotta da almeno 1 settimana; corticosteroidi sistemici (eccetto sostituzione fisiologica) interrotti da almeno 1 settimana; farmaci citotossici a breve azione interrotti da almeno 3 giorni.

    9. Test di gravidanza negativo per le donne in età fertile; i partecipanti con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 24 mesi dopo l'infusione.

    10. Partecipazione volontaria e consenso informato firmato.

Criteri di esclusione:

• 1. Condizione SNC ad alto rischio: imaging che mostra ernia cerebrale ad alto rischio o rischio incontrollabile di aumento della pressione intracranica (effetto massa sottocorticale grande con edema cerebrale significativo) o stato epilettico severo o crisi scarsamente controllate entro 14 giorni.

  2. Precedente grave tossicità da CAR-T: precedente terapia mirata CD19/CD20 (inclusi CAR-T o anticorpi bispecifici) con CRS o ICANS di grado IV, o CRS/ICANS di grado III senza recupero completo dopo trattamento.

  3. Infezione attiva grave non controllata che richiede terapia endovenosa sistemica.

  4. Virologia positiva: epatite B attiva (HBsAg positivo e HBV DNA nel sangue periferico ≥10^3 copie/mL); epatite C (HCV RNA positivo); screening sifilide positivo con titolo ≥1:8; anticorpi HIV positivi.

  5. Tossicità da precedente terapia antitumorale non recuperata a grado ≤2 secondo CTCAE v5.0, eccetto alopecia o affaticamento.

  6. Malattia cardiovascolare o respiratoria severa, inclusi infarto miocardico, angina instabile o aritmia grave negli ultimi 6 mesi; ipertensione polmonare da moderata a severa; o necessità di supporto ventilatorio o maschera con reservoir di ossigeno.

  7. Anamnesi di precedente altra neoplasia attiva concomitante, eccetto carcinoma in situ guarito o cancro della pelle a cellule basali.

  8. Storia di trapianto di organo solido maggiore. 9. Tubercolosi attiva allo screening, o tubercolosi latente senza profilassi sistematica.

  10. Vaccino vivo ricevuto entro 6 settimane prima del condizionamento linfodepletivo. 11. Gravidanza o allattamento; grave allergia a qualsiasi farmaco linfodepletivo o a qualsiasi componente del prodotto CAR-T.

  12. Malattia psichiatrica severa, depressione maggiore, tendenza suicidaria o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il partecipante non idoneo all'arruolamento.