진행성 흑색종에서 cKIT, BRAF/NRAS 돌연변이 : Tyrosine-kinase 억제제에 대한 임상적 결과 - KitMel 프로젝트 (KitMel)

배경: 전이성 흑색종은 예후가 좋지 않으며 젊은 환자의 암 사망의 주요 원인 중 하나입니다. 지금까지 이용 가능한 치료법은 거의 없었고 신뢰할 수 없었지만, 최근 흑색종의 분자 경로에 대한 이해가 흑색종의 분류를 개선하고 새로운 임상 전략이 제안되었습니다.

초기 연구에서는 B-Raf/N-Ras 돌연변이(각각 V600E 및 Q61)가 흑색종의 70~80%에 존재하는 가장 빈번한 변형이며, 비 만성 태양 유도 손상 피부(CSD)를 특징으로 합니다. 여기에는 표면 퍼짐 흑색종(SSM) 및 결절성 흑색종(NM)이 포함됩니다. 다른 연구에서는 c-Kit 돌연변이가 Acro-Lentiginous 흑색종(ALM), 점액성 흑색종(MM) 및 CSD 피부에서 발생하는 흑색종에서 현재 우세한 활성화 돌연변이(20 - 40%)임을 보여주었습니다. c-Kit 돌연변이 패턴은 영향을 받는 4개의 엑손으로 더 복잡하여 다른 돌연변이로 이어지며 발생률과 생물학적 영향은 덜 문서화되어 있습니다.

BRAF/NRAS 유전학 변경은 지속적으로 세포 성장을 유도하므로 매력적인 표적이 됩니다. 실제로 V600E BRAF 돌연변이 형태를 표적으로 하는 BRAF 억제제로 놀라운 결과를 얻었습니다. GIST 질병의 데이터는 서로 다른 c-Kit 돌연변이가 c-Kit 기능과 표적 치료에 대한 반응을 다르게 조절한다는 것을 보여주었습니다.

c-Kit 표적 치료는 중요한 임상 문제이기 때문에 조사자들은 적절한 스크리닝 테스트를 제안하고 치료법을 적용하기 위해 우리 인구에서 가장 빈번한 돌연변이를 식별하는 것을 목표로 했습니다.

방법: 균질한 백인 백인 집단(Brittany, France)에 해당하는 250개의 흑색종 샘플을 스크리닝합니다. c-Kit 엑손 11, 13, 17 및 18이 시퀀싱됩니다(직접 시퀀싱 및 가능한 경우 파이로시퀀싱). c-Kit 카피 수는 q-PCR에 의해 정량화되고 c-Kit의 수준은 면역조직화학(IHC, CD117)에 의해 결정됩니다. 샘플은 또한 코돈 464, 466, 469 및 600에서 B-Raf 돌연변이에 대해, 그리고 코돈 12, 13 및 61에서 N-Ras 돌연변이에 대해 분석됩니다(파이로시퀀싱).

예상 결과:

종합하면 연구자들은 진행성 흑색종 환자의 종양에 대한 현재 유전자 분석이 먼저 cKit 돌연변이의 유형과 빈도를 문서화하고 BRAF, NRAS 및 cKit 돌연변이가 상호 배타적인지 여부를 확인하고 흑색종 하위 유형. 마지막으로 이 연구는 환자들이 성장 촉진 단백질인 BRAF/NRAS 및 cKIT를 표적으로 하는 치료법에 얼마나 잘 반응할 것인지에 대한 단서가 될 것입니다.