만성 심부전에서 비소프롤롤 혈장 잔류 농도 (PREVALENT)
2018년 8월 21일 업데이트: University Hospital, Caen
박출률 감소에서 경미한 심부전 환자의 약물 관리 최적화를 위한 비소프롤롤 혈장 잔류 농도
이 연구는 박출률이 경미하거나 감소된 성인 환자의 용량과 신기능에 따라 만성 심부전에서 비소프롤롤 혈장 잔류 농도의 용량을 평가합니다.
연구 개요
상태
상태
알려지지 않은
정황
정황
개입 / 치료
개입 / 치료
상세 설명
HF 약물 치료 관리에서 비소프롤롤 혈장 잔류 농도의 임상적 관련성과 최대 내약 용량 도달에 대한 신장 기능의 영향은 연구된 적이 없습니다. 조사관은 이 문제에 답하기 위해 관찰 연구를 수행할 것입니다.
이 연구에서 생명을 위협하는 농도를 제외하고 비소프롤롤 혈장 농도에 관계없이 비소프롤롤 용량의 변화는 없을 것입니다. 이 연구는 파일럿 연구입니다.
참가자는 CHU de Caen에서 경미하거나 감소된 박출률과 함께 최대 내약 용량의 비소프롤롤로 치료받은 연속 보행성 만성 심부전 환자입니다. 참가자는 심박수에 대한 비소프롤롤 효과를 교란시킬 수 있는 이바브라딘을 제외하고 다른 심부전 권장 치료의 이점을 누릴 수 있습니다. 참가자는 이후 신장 기능에 대해 연구됩니다.
환자는 임상 이벤트에 대한 CHU de Caen의 전자 건강 기록으로 1년 후에 추적됩니다.
연구 유형
연구 유형
관찰
등록 (예상)
등록
81
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Basse Normandie
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Caen, Basse Normandie, 프랑스, 14000
- 모병
- Alexandre Joachim
-
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
14년 이상 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
샘플링 방법
확률 샘플
연구 인구
연속 보행성 만성 HFrEF 환자는 CHU de Caen에서 최대 내약 용량의 비소프롤롤로 치료를 받았습니다.
환자는 심박수에 대한 비소프롤롤 효과를 교란시킬 수 있는 이바브라딘을 제외하고 다른 HFrEF 권장 치료의 혜택을 받을 수 있습니다.
이후에 환자는 신장 기능(CKD-EPI 공식에 의해 추정된 바와 같이 크레아티닌 청소율 < 30mL/min, 30-60mL/min 사이의 가벼운 변화, 정상 > 60mL/min인 경우 변화) 및 비소프롤롤 용량(5, 7.5 또는 10mg)에 의해 연구될 것입니다. ).
설명
포함 기준:
- CHU de Caen에서 심박출률이 경미하거나 감소된(LVEF < 50%) 만성 심부전 연속 보행 환자
- 18세 이상
- 안정 심부전이 있는 경우(제외 기준 참조)
- 최소 1주일 동안 비소프롤롤의 최대 내약 용량에서(이상 내성 사건 없이 최대 용량 도달: 기립성 저혈압, 증상성 서맥, 치료와 관련된 피로)
제외 기준:
- 불안정한 HF, 포함 전 마지막 3개월 동안 HF를 포함한 모든 심혈관 사건으로 입원한 환자, HF 또는 관상동맥 질환 증상의 새로운 발병 또는 악화
- 참여를 거부하는 환자
- 최대 내약 용량이 아닌 비소프롤롤 환자
- 이바브라딘 복용 환자
- 체중 < 60kg 또는 > 100kg
- 심한 간 기능 부전
- 임신
- 자유 박탈 환자
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 보병대
- 시간 관점: 유망한
그룹/코호트 수
3
코호트 및 개입
그룹/코호트그룹/코호트 |
개입 / 치료개입 / 치료 |
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비소프롤롤 5mg
좌심실 박출률이 < 50%인 bisoprolol 5mg(환자의 최대 허용 용량)을 안정적으로 섭취하는 박출률이 경미하거나 감소된 성인 환자의 만성 심부전.
CHU de Caen에서 연속 환자.
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비소프롤롤 혈장 잔류 농도 투여량은 이후에 신장 기능에 의해 연구될 것입니다(크레아티닌 청소율 < 30mL/min인 경우 변경됨, CKD-EPI 공식에 의해 추정된 대로 30-60mL/min 사이에서 가벼운 변경됨, 정상 > 60mL/min인 경우 변경됨)
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비소프롤롤 7.5mg
좌심실 박출률 < 50%의 비소프롤롤 7.5mg(환자의 최대 허용 용량)을 안정적으로 섭취하는 경미하거나 감소된 박출률을 동반하는 만성 심부전 성인 환자.
CHU de Caen에서 연속 환자.
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비소프롤롤 혈장 잔류 농도 투여량은 이후에 신장 기능에 의해 연구될 것입니다(크레아티닌 청소율 < 30mL/min인 경우 변경됨, CKD-EPI 공식에 의해 추정된 대로 30-60mL/min 사이에서 가벼운 변경됨, 정상 > 60mL/min인 경우 변경됨)
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비소프롤롤 10mg
좌심실 박출률 < 50%의 비소프롤롤 10mg(환자의 최대 내약 용량) 섭취가 있는 경미하거나 감소된 박출률을 동반하는 만성 심부전 성인 환자.
CHU de Caen에서 연속 환자.
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비소프롤롤 혈장 잔류 농도 투여량은 이후에 신장 기능에 의해 연구될 것입니다(크레아티닌 청소율 < 30mL/min인 경우 변경됨, CKD-EPI 공식에 의해 추정된 대로 30-60mL/min 사이에서 가벼운 변경됨, 정상 > 60mL/min인 경우 변경됨)
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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용량 및 신장 기능에 따른 비소프롤롤 잔류 혈장 농도
기간: 편입 당시
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비소프롤롤 혈장 잔류 농도는 Liu et al.
정량화는 다음 전이와 함께 다중 반응 모니터링에 의해 양성 모드에 있을 것입니다: bisoprolol의 경우 326에서 116으로, diphenhydramine(대조군)의 경우 256에서 167로.
비소프롤롤 농도는 µg/L로 표시됩니다.
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편입 당시
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2차 결과 측정
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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포함 당시의 임상 매개변수
기간: 편입 당시
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분당 심박수(bpm).
심박수는 효능에 대한 연속적 결과 및 이분법적 결과로 연구될 것입니다.
효능 매개변수 컷오프는 심박수 < 70bpm입니다.
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편입 당시
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포함 당시의 임상 매개변수
기간: 편입 당시
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수축기 및 확장기 혈압(mmHg)
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편입 당시
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포함 당시의 임상 매개변수
기간: 편입 당시
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내성 : 비소프롤롤의 용량 감소 또는 중단이 필요한 새로운 증상의 존재(이분법 결과) 또는 증후성 기립성 저혈압
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편입 당시
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포함 당시의 임상 매개변수
기간: 편입 당시
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내성(Tolerance) : 기립성 저혈압 증세(이분법적 결과)가 존재하며, 기립 후 3분 이내에 앉은 자세에서 혈압과 비교할 때 수축기 혈압이 20mmHg 감소하거나 확장기 혈압이 10mmHg 감소하는 것으로 정의됩니다. 또는 누운 자세.
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편입 당시
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생물학적 평가
기간: 편입 당시
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일반 생물학적 평가 : 크레아티닌(µmol/L)
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편입 당시
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생물학적 평가
기간: 편입 당시
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일반 생물학적 평가 : Brain Natriuretic Peptide(pg/mL)
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편입 당시
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생물학적 평가
기간: 편입 당시
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갈렉틴-3(ng/mL)
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편입 당시
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1년 임상 결과
기간: 1년 추적 조사에서
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심부전 증상 악화(이분형 변수)
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1년 추적 조사에서
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1년 임상 결과
기간: 1년 추적 조사에서
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심부전으로 인한 입원(이분형 변수)
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1년 추적 조사에서
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1년 임상 결과
기간: 1년 추적 조사에서
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모든 원인으로 인한 사망(이분형 변수)
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1년 추적 조사에서
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1년 임상 결과
기간: 1년 추적 조사에서
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비소프롤롤 용량 조절(범주변수: 용량 증가, 용량 감소, 용량 불변 및 1년에 비소프롤롤 포함 용량과 비소프롤롤 용량 사이의 평균 변화의 정량적 분석).
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1년 추적 조사에서
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Mosterd A, Hoes AW. Clinical epidemiology of heart failure. Heart. 2007 Sep;93(9):1137-46. doi: 10.1136/hrt.2003.025270.
- Stewart S, MacIntyre K, Hole DJ, Capewell S, McMurray JJ. More 'malignant' than cancer? Five-year survival following a first admission for heart failure. Eur J Heart Fail. 2001 Jun;3(3):315-22. doi: 10.1016/s1388-9842(00)00141-0.
- Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJ, Ponikowski P, Poole-Wilson PA, Stromberg A, van Veldhuisen DJ, Atar D, Hoes AW, Keren A, Mebazaa A, Nieminen M, Priori SG, Swedberg K; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J. 2008 Oct;29(19):2388-442. doi: 10.1093/eurheartj/ehn309. Epub 2008 Sep 17. No abstract available. Erratum In: Eur Heart J. 2010 Apr;12(4):416. Dosage error in article text. Eur Heart J. 2010 Mar;31(5):624. Dosage error in article text.
- Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet. 1999 Jun 12;353(9169):2001-7.
- McMurray JJ, Stewart S. Epidemiology, aetiology, and prognosis of heart failure. Heart. 2000 May;83(5):596-602. doi: 10.1136/heart.83.5.596. No abstract available.
- Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE Jr, Drazner MH, Fonarow GC, Geraci SA, Horwich T, Januzzi JL, Johnson MR, Kasper EK, Levy WC, Masoudi FA, McBride PE, McMurray JJ, Mitchell JE, Peterson PN, Riegel B, Sam F, Stevenson LW, Tang WH, Tsai EJ, Wilkoff BL; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013 Oct 15;62(16):e147-239. doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.019. Epub 2013 Jun 5. No abstract available.
- Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, Shusterman NH. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med. 1996 May 23;334(21):1349-55. doi: 10.1056/NEJM199605233342101.
- Olsen SL, Gilbert EM, Renlund DG, Taylor DO, Yanowitz FD, Bristow MR. Carvedilol improves left ventricular function and symptoms in chronic heart failure: a double-blind randomized study. J Am Coll Cardiol. 1995 May;25(6):1225-31. doi: 10.1016/0735-1097(95)00012-S.
- Bristow MR. Treatment of chronic heart failure with beta-adrenergic receptor antagonists: a convergence of receptor pharmacology and clinical cardiology. Circ Res. 2011 Oct 28;109(10):1176-94. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.245092.
- Jhund PS, Macintyre K, Simpson CR, Lewsey JD, Stewart S, Redpath A, Chalmers JW, Capewell S, McMurray JJ. Long-term trends in first hospitalization for heart failure and subsequent survival between 1986 and 2003: a population study of 5.1 million people. Circulation. 2009 Feb 3;119(4):515-23. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.812172. Epub 2009 Jan 19.
- Stewart S, Ekman I, Ekman T, Oden A, Rosengren A. Population impact of heart failure and the most common forms of cancer: a study of 1 162 309 hospital cases in Sweden (1988 to 2004). Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010 Nov;3(6):573-80. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.110.957571. Epub 2010 Oct 5.
- The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet. 1999 Jan 2;353(9146):9-13.
- Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, Wedel H, Waagstein F, Kjekshus J, Wikstrand J, El Allaf D, Vitovec J, Aldershvile J, Halinen M, Dietz R, Neuhaus KL, Janosi A, Thorgeirsson G, Dunselman PH, Gullestad L, Kuch J, Herlitz J, Rickenbacher P, Ball S, Gottlieb S, Deedwania P. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study Group. JAMA. 2000 Mar 8;283(10):1295-302. doi: 10.1001/jama.283.10.1295.
- Packer M, Fowler MB, Roecker EB, Coats AJ, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, Rouleau JL, Tendera M, Staiger C, Holcslaw TL, Amann-Zalan I, DeMets DL; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study Group. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation. 2002 Oct 22;106(17):2194-9. doi: 10.1161/01.cir.0000035653.72855.bf.
- Pasternak B, Mattsson A, Svanstrom H, Hviid A. Comparative effectiveness of bisoprolol and metoprolol succinate in patients with heart failure. Int J Cardiol. 2015;190:4-6. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.03.441. Epub 2015 Apr 18. No abstract available.
- Fiuzat M, Wojdyla D, Kitzman D, Fleg J, Keteyian SJ, Kraus WE, Pina IL, Whellan D, O'Connor CM. Relationship of beta-blocker dose with outcomes in ambulatory heart failure patients with systolic dysfunction: results from the HF-ACTION (Heart Failure: A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training) trial. J Am Coll Cardiol. 2012 Jul 17;60(3):208-15. doi: 10.1016/j.jacc.2012.03.023. Epub 2012 May 2.
- Fiuzat M, Wojdyla D, Pina I, Adams K, Whellan D, O'Connor CM. Heart Rate or Beta-Blocker Dose? Association With Outcomes in Ambulatory Heart Failure Patients With Systolic Dysfunction: Results From the HF-ACTION Trial. JACC Heart Fail. 2016 Feb;4(2):109-115. doi: 10.1016/j.jchf.2015.09.002. Epub 2015 Oct 28.
- Fonarow GC, Abraham WT, Albert NM, Stough WG, Gheorghiade M, Greenberg BH, O'Connor CM, Sun JL, Yancy CW, Young JB. Dosing of beta-blocker therapy before, during, and after hospitalization for heart failure (from Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure). Am J Cardiol. 2008 Dec 1;102(11):1524-9. doi: 10.1016/j.amjcard.2008.07.045. Epub 2008 Sep 6.
- Dungen HD, Apostolovic S, Inkrot S, Tahirovic E, Krackhardt F, Pavlovic M, Putnikovic B, Lainscak M, Gelbrich G, Edelmann F, Wachter R, Eschenhagen T, Waagstein F, Follath F, Rauchhaus M, Haverkamp W, Osterziel KJ, Dietz R; CIBIS-ELD Investigators, Subproject Multicenter Trials in the Competence Network Heart Failure. Bisoprolol vs. carvedilol in elderly patients with heart failure: rationale and design of the CIBIS-ELD trial. Clin Res Cardiol. 2008 Sep;97(9):578-86. doi: 10.1007/s00392-008-0681-6. Epub 2008 Jun 9.
- Gelbrich G, Edelmann F, Inkrot S, Lainscak M, Apostolovic S, Neskovic AN, Waagstein F, Loeffler M, Anker SD, Dietz R, Dungen HD; CIBIS-ELD investigators. Is target dose the treatment target? Uptitrating beta-blockers for heart failure in the elderly. Int J Cardiol. 2012 Feb 23;155(1):160-6. doi: 10.1016/j.ijcard.2011.11.018. Epub 2011 Nov 30.
- Kirch W, Rose I, Demers HG, Leopold G, Pabst J, Ohnhaus EE. Pharmacokinetics of bisoprolol during repeated oral administration to healthy volunteers and patients with kidney or liver disease. Clin Pharmacokinet. 1987 Aug;13(2):110-7. doi: 10.2165/00003088-198713020-00003.
- Fisher ML, Gottlieb SS, Plotnick GD, Greenberg NL, Patten RD, Bennett SK, Hamilton BP. Beneficial effects of metoprolol in heart failure associated with coronary artery disease: a randomized trial. J Am Coll Cardiol. 1994 Mar 15;23(4):943-50. doi: 10.1016/0735-1097(94)90641-6.
- Metra M, Nardi M, Giubbini R, Dei Cas L. Effects of short- and long-term carvedilol administration on rest and exercise hemodynamic variables, exercise capacity and clinical conditions in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 1994 Dec;24(7):1678-87. doi: 10.1016/0735-1097(94)90174-0.
- Krum H, Sackner-Bernstein JD, Goldsmith RL, Kukin ML, Schwartz B, Penn J, Medina N, Yushak M, Horn E, Katz SD, et al. Double-blind, placebo-controlled study of the long-term efficacy of carvedilol in patients with severe chronic heart failure. Circulation. 1995 Sep 15;92(6):1499-506. doi: 10.1161/01.cir.92.6.1499.
- Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, Rouleau JL, Tendera M, Castaigne A, Roecker EB, Schultz MK, DeMets DL; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 2001 May 31;344(22):1651-8. doi: 10.1056/NEJM200105313442201.
- Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Lancet. 1997 Feb 8;349(9049):375-80.
- McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, Falk V, Filippatos G, Fonseca C, Gomez-Sanchez MA, Jaarsma T, Kober L, Lip GY, Maggioni AP, Parkhomenko A, Pieske BM, Popescu BA, Ronnevik PK, Rutten FH, Schwitter J, Seferovic P, Stepinska J, Trindade PT, Voors AA, Zannad F, Zeiher A; Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology, Bax JJ, Baumgartner H, Ceconi C, Dean V, Deaton C, Fagard R, Funck-Brentano C, Hasdai D, Hoes A, Kirchhof P, Knuuti J, Kolh P, McDonagh T, Moulin C, Popescu BA, Reiner Z, Sechtem U, Sirnes PA, Tendera M, Torbicki A, Vahanian A, Windecker S, McDonagh T, Sechtem U, Bonet LA, Avraamides P, Ben Lamin HA, Brignole M, Coca A, Cowburn P, Dargie H, Elliott P, Flachskampf FA, Guida GF, Hardman S, Iung B, Merkely B, Mueller C, Nanas JN, Nielsen OW, Orn S, Parissis JT, Ponikowski P; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69. doi: 10.1093/eurjhf/hfs105. No abstract available. Erratum In: Eur J Heart Fail. 2013 Mar;15(3):361-2.
- Liu M, Zhang D, Sun Y, Wang Y, Liu Z, Gu J. Liquid chromatographic-electrospray tandem mass spectrometric determination of bisoprolol in human plasma. Biomed Chromatogr. 2007 May;21(5):508-13. doi: 10.1002/bmc.785.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
연구 시작
2017년 11월 2일
기본 완료 (예상)
기본 완료
2019년 11월 2일
연구 완료 (예상)
연구 완료
2020년 11월 2일
연구 등록 날짜
최초 제출
최초 제출
2018년 8월 13일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2018년 8월 21일
처음 게시됨 (실제)
처음 게시됨
2018년 8월 23일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
마지막 업데이트 게시됨
2018년 8월 23일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2018년 8월 21일
마지막으로 확인됨
마지막으로 확인됨
2018년 7월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
기타 연구 ID 번호
- DC-2016-2725
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
아니
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
아니
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
아니
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