간헐파행 환자에서 Ad2/Hypoxia Inducible Factor (HIF)-1α/VP16 유전자 전달의 안전성 및 유효성 연구 (WALK)

포함 기준:

• 40세에서 80세까지의 남녀.
• 죽상동맥경화증에 이차적인 PAD의 임상적 진단, 객관적인 증거에 의해 확인됨: 적어도 1개의 하지에서 휴식 시 발목-상완 지수(ABI) ≤ 0.90(참고: 휴식 시 검지 다리는 ≤ 0.90이어야 함) .); 운동 후 ABI는 검지 다리(러닝머신 테스트 중 가장 증상이 심한 다리)의 휴식 시 ABI에서 20% 이상 감소해야 합니다. 운동 후 ABI는 휴식 ABI > 0.90인 경우 다른 쪽 다리에서도 수행됩니다. 비지표 사지의 휴식 ABI > 0.90인 환자는 다음과 같은 경우 연구에 적합할 수 있습니다. a. 비지수 레그의 운동 후 ABI도 20% OR 이상 감소합니다. 비. 이미징 연구(예: MR, 기존 혈관조영술, 이중 초음파 또는 CT)를 통해 기록된 바와 같이 의학적으로 유의미한 대퇴슬와 동맥 또는 슬와하 동맥의 협착(≥ 50%로 정의됨)이 존재합니다. 한쪽 다리에서 ABI를 측정할 수 없는 경우(비압박성 동맥으로 인해) PAD를 확인하기 위해 ≤ 0.70의 TBI(toe-brachial index)를 대신 사용할 수 있습니다.
• 적어도 1개의 하지에서 6개월 이상 지속되는 중증 간헐적 파행(IC)의 증상
• 스크리닝 기간 동안 최소 1주일 간격으로 수행된 2개의 연속 러닝머신 테스트 각각에서 표준화된 운동 러닝머신 테스트를 사용하여 1~12분(포함)의 최대 보행 시간(PWT)을 가진 환자.
• 스크리닝 동안 환자는 적어도 1주 간격으로 수행된 2개의 표준화된 운동 트레드밀 테스트(걷기 1 및 걷기 2) 사이에서 PWT의 일관성을 입증해야 합니다.
• 2회 방문 간 PWT의 일관성은 보행 1과 보행 2의 PWT 간의 차이가 2개의 PWT 중 더 높은 PWT의 ≤ 25%인 경우 달성됩니다([더 높은 PWT - 더 낮은 PWT]/더 높은 PWT).
• 워크 1과 워크 2의 PWT 사이의 차이가 2개의 PWT 중 더 높은 PWT의 > 25%인 경우, 워크 2 후 7일에서 14일 사이에 주 조사자의 재량에 따라 세 번째 트레드밀 테스트(워크 3)를 수행할 수 있습니다. Walk 3의 성능을 보증하는 PWT의 변동성은 관찰된 변동에 기여할 수 있는 상황(예: 이전 노력, 일관되지 않은 타이밍, 4시간 이내의 식사 섭취 등)에 부차적이어야 합니다. 연구 자격을 얻으려면 걷기 3과 비교하여 걷기 1 또는 걷기 2의 PWT 간의 차이가 2개의 PWT 중 더 높은 PWT의 ≤ 25%여야 합니다([더 높은 PWT - 더 낮은 PWT]/더 높은 PWT). Walk 1 또는 Walk 2를 Walk 3과 비교하는 데 사용할 것인지에 대한 결정은 전향적으로 이루어지며 스폰서와 함께 검토됩니다.
• 허용 가능한 평균 PWT는 치료 투여 4주 이내에 달성되어야 합니다.
• 환자는 등록 전에 운동 재활, 금연 및 약물 요법을 포함한 다른 잠재적인 치료 옵션에 대해 고려되었습니다.
• 파행 중증도, CAD, PAD 및 IC 치료를 위한 병용 약물, 흡연 상태 및 운동 습관은 등록 전 3개월 동안 임상적으로 안정적이어야 합니다.
• 서면 동의서에 의해 입증된 대로 프로토콜 요구 사항을 따르기로 약속한 환자.

제외 기준:

• Critical Limb Ischemia(CLI; 즉, Rutherford 범주 4[허혈성 휴식 통증], Rutherford 범주 5[비 치유성 허혈성 궤양 및 경미한 조직 손실] 또는 Rutherford 범주 6[비 -치유 허혈성 궤양 및 주요 조직 손실]).
• 하지의 동맥 기능부전이 급성 사지 허혈 또는 면역학적 또는 염증성 비-죽상경화성 장애(예: 폐쇄성 혈전혈관염[버거병]) 및 전신 경화증[제한형 및 확산형 모두])의 결과인 환자.
• 등록 6개월 이내의 PAD 특정 수술 혈관재생술 또는 등록 3개월 이내에 PAD 특정 경피적 시술 또는 등록 후 6개월 이내에 PAD 특정 혈관재생술이 필요할 가능성이 있는 환자.
• 양쪽 다리의 유입을 제한하는 대동맥장질환 환자: a. 영상 기법(예: 분절 사지 압력 및 파형 분석, 듀플렉스 초음파)으로 평가한 대동맥장골 질환이 동반된 환자(즉, 원위 대동맥, 총장골 또는 외장골 또는 근위 총대퇴 동맥에 유입 질환의 중요한 구성 요소가 있는 환자) 등록 전 1년 이내에 수행된 스캐닝, 자기 공명 혈관 조영술 또는 방사선 조영 동맥 조영술). 피험자가 이미징 연구 후 우회술을 받은 경우 등록 전 6개월 이내에 이식편 개통에 대한 문서가 필요합니다. 비. 스크리닝 시 혈관 검사를 통해 대동맥장질환이 의심되는 경우에는 영상검사(예: 분절 사지압력 및 파형분석, 이중초음파, 자기공명혈관조영술, 방사선조영동맥조영술)를 시행하여 판정해야 합니다. 위에 지정된 시간 내에 사용 가능한 사람이 없으면 종료됩니다. 연구책임자의 판단에서 대동맥장질환의 의심이 없는 경우, 연구 목적을 위해 스크리닝 시 영상 검사는 필요하지 않습니다.
• 검지 다리 통증으로 인한 보행 장애가 다음과 같은 비죽상경화증 동반 질환의 결과인 환자: 정맥 파행, 만성 구획 증후군, 말초 신경 통증(예: 중증 말초 신경병증), 척수 압박으로 인한 가성 파행 또는 급성 사지 허혈 이는 주임 조사관의 판단에 따라 환자의 IC 평가를 혼란스럽게 할 정도로 심각합니다.
• 표준화된 운동 러닝머신 테스트에서 PWT를 혼란스럽게 할 수 있는 상당한 심각도의 IC 이외의 상태(예: 협심증, 심부전[뉴욕심장협회(NYHA} Classes III 및 IV)], 호흡기 질환[예: , 만성 폐쇄성 폐질환], 정형외과 질환, 신경 장애, 류마티스 장애[예: 중증 퇴행성 관절 질환], 호흡곤란, 피로, 이전 하지 절단(중족골 또는 지골 관절 근위 절단 포함).
• 낮은 등급 및 완전히 해결된 비흑색종 피부 악성종양을 제외하고 결장직장암, 폐암, 전립선암, 유방암, 자궁경부암 및 자궁암에 대한 권장 선별 검사 지침이 최신이 아니거나 등록 후 5년 이내에 암의 존재 또는 병력.
• 악성 소인이 있는 잘 정의된 임상적 또는 유전적 장애가 있는 환자는 제외되어야 합니다(예: von Hippel Lindau, 가족성 대장 용종증, BRCA1, BRCA2 등).
• 활동성 증식성 당뇨병성 망막증, 전증식성 당뇨병성 망막증 또는 습성 AMD의 기준선 안저경 증거가 있는 환자 및/또는 등록 후 5년 이내에 활동성 증식성 당뇨병성 망막증 또는 습성 AMD에 대한 치료 이력이 있는 환자.
• 당뇨병 1형(소아 발병)
• 스크리닝 시 잘 조절되지 않는 제2형 당뇨병(즉, HbA1C >10%)
• 간 효소의 임상적으로 유의미한 증가(즉, ULN의 3배) 또는 기타 현재 감염성 질환으로 정의되는 활동성 간염
• 스크리닝 및/또는 무작위화 기간에 호흡기 감염 증상이 있는 환자 및/또는 연구 약물 투여 2주 이내에 활동성 감염에 대한 전신 또는 경구 항생제를 투여받은 환자.
• 임상적으로 유의미한 비정상 혈액학(예: 헤마토크리트 < 30%, 백혈구 수 > 14,000), 혈액 화학, 신장, 간 또는 기저 악성 종양 또는 전신 감염(예: 혈청 크레아티닌)의 결과일 수 있는 기타 실험실 매개변수가 있는 환자 ≥ 2.5 mg/dL), 조사자의 판단.
• 모든 프로토콜 요구 사항을 성공적으로 완료할 수 있을 만큼 건강하지 않거나 결과를 평가하기 특히 어려울 수 있는 다음과 같은 동반 질환이 있는 환자: 동시 발생 중증 울혈성 심부전(NYHA 클래스 III 및 IV); 생명을 위협하는 심실성 부정맥, 불안정 협심증(적당한 노력 또는 휴식 시 점점 더 빈번해지는 에피소드, 악화되는 중증도 및 연장된 기간을 특징으로 함) 및/또는 등록 전 4주 이내의 심근 경색; 등록 전 3개월 이내의 관상동맥 우회술 또는 경피적 관상동맥 중재술; 등록 1개월 이내의 신장 및/또는 경동맥 혈관재생술; 등록 전 3개월 이내의 일과성 허혈 발작; 등록 전 3개월 이내의 심부 정맥 혈전증; 중증의 만성 폐쇄성 폐질환(실내 공기 동맥 PO2 < 60 mmHg 또는 PCO2 > 50 mmHg 또는 폐기능 검사 이상(FEV1 < 1.2 L/sec), 혈소판 감소증(혈소판 수 < 100,000/mm3로 정의), 혈액 투석을 받는 환자, 면역 저하 상태, 장기 이식 수용자 및/또는 면역 억제 요법의 필요성, 신경학적 치매(즉, 알츠하이머병), 출혈성 뇌졸중
• 차량, 위약 대조군 또는 이 연구에 참여하는 데 필요한 기타 약물 또는 이미징 제제에 대해 알려진 알레르기가 있는 환자.
• 가임 여성(스크리닝 방문 시 혈청 임신 테스트 및 연구 약물 투여 전 0일에 소변 임신 테스트로 확인됨), 수유 중이거나 피임 형태를 사용하지 않거나 부적절한 형태를 사용하는 가임 여성.
• 치료 후 최소 90일 동안 차단형 피임법을 사용하지 않으려는 가임 남성 및 여성.
• 최근 알코올 중독이나 약물 남용의 병력이 있거나 심각한 정서적, 행동적 또는 정신과적 문제가 있는 환자로서 연구의 요구 사항을 적절하게 준수할 수 없을 수 있습니다.
• 본 연구에 등록한 후 30일 이내에 실험 약물을 투여받거나 실험 약물 또는 실험 절차를 사용하는 다른 연구에 참여하는 환자.
• 환자가 알려진 위약 환자가 아닌 한 이전에 이전의 혈관신생 유전자 치료 임상 연구에 등록한 환자.