Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie zum Ad2/Hypoxie-induzierbaren Faktor (HIF)-1α/VP16-Gentransfer bei Patienten mit Claudicatio intermittens (WALK)

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen im Alter von 40 bis einschließlich 80 Jahren.
• Klinische Diagnose einer pAVK, sekundär zu Arteriosklerose, in beiden unteren Extremitäten, bestätigt durch objektive Beweise: Ein Knöchel-Arm-Index (ABI) von ≤ 0,90 in Ruhe in mindestens einer unteren Extremität (Hinweis: Die Index-Gliedmaße muss in Ruhe ≤ 0,90 sein .); Der ABI nach Belastung muss um ≥ 20 % gegenüber dem ABI in Ruhe im Indexbein (dem symptomatischsten Bein während des Laufbandtests) reduziert werden. Der Nachbelastungs-ABI wird auch am anderen Bein durchgeführt, wenn der Ruhe-ABI > 0,90 ist. Ein Patient kann für die Studie mit einem Ruhe-ABI in der Nicht-Index-Gliedmaße > 0,90 in Frage kommen, wenn: a. Der Post-Exercise ABI im Nicht-Index-Leg wird ebenfalls um mehr als oder gleich 20 % OR reduziert; b. Es liegt eine medizinisch signifikante Stenose (definiert als ≥ 50 %) einer femoropoplitealen oder infrapoplitealen Arterie vor, die durch eine bildgebende Untersuchung (z. B. MRT, konventionelle Angiographie, Duplex-Ultraschall oder CT) dokumentiert wurde; Wenn der ABI in keinem Bein gemessen werden kann (aufgrund nicht komprimierbarer Arterien), kann stattdessen ein Zehen-Arm-Index (TBI) von ≤ 0,70 verwendet werden, um eine PAD zu bestätigen.
• Symptome einer schweren Claudicatio intermittens (IC) in mindestens einer unteren Extremität, die für ≥ 6 Monate bestehen
• Patienten mit einer Spitzengehzeit (PWT) von 1 bis 12 Minuten (einschließlich) unter Verwendung des standardisierten Laufbandtests bei jedem der 2 aufeinanderfolgenden Laufbandtests, die während des Screeningzeitraums im Abstand von mindestens einer Woche durchgeführt wurden.
• Während des Screenings müssen die Patienten die Konsistenz der PWTs zwischen 2 standardisierten Laufbandtests (Geh 1 und Geh 2) nachweisen, die im Abstand von mindestens 1 Woche durchgeführt werden.
• Die Konsistenz des PWT zwischen den beiden Besuchen ist erreicht, wenn der Unterschied zwischen dem PWT bei Walk 1 und Walk 2 ≤ 25 % des höheren der beiden PWT beträgt ([höherer PWT – niedrigerer PWT]/höherer PWT).
• Wenn die Differenz zwischen PWT bei Walk 1 und Walk 2 > 25 % des höheren der beiden PWTs beträgt, kann nach Ermessen des Hauptprüfarztes zwischen 7 und 14 Tagen nach Walk 2 ein dritter Laufbandtest (Walk 3) durchgeführt werden. Die Variabilität der PWT, die die Ausführung von Walk 3 rechtfertigt, muss sekundär zu Umständen sein, die zu der beobachteten Variation beitragen können (z. B. vorherige Anstrengung, unbeständiges Timing, Einnahme einer Mahlzeit innerhalb von 4 Stunden usw.). Um sich für die Studie zu qualifizieren, muss der Unterschied zwischen PWT von entweder Walk 1 oder Walk 2 im Vergleich zu Walk 3 ≤ 25 % des höheren der beiden PWTs betragen ([höherer PWT – niedrigerer PWT]/höherer PWT). Die Entscheidung, ob Walk 1 oder Walk 2 zum Vergleich mit Walk 3 verwendet werden, wird prospektiv getroffen und mit dem Sponsor überprüft.
• Eine akzeptable mittlere PWT muss innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung der Behandlung erreicht werden.
• Patienten wurden für andere potenzielle Behandlungsoptionen in Betracht gezogen, darunter Bewegungsrehabilitation, Raucherentwöhnung und pharmakologische Therapie vor der Einschreibung.
• Der Schweregrad der Claudicatio, begleitende Medikamente zur Behandlung von KHK, pAVK und IC, der Raucherstatus und die Bewegungsgewohnheiten sollten 3 Monate vor der Einschreibung klinisch stabil sein.
• Patienten, die sich verpflichtet haben, die Protokollanforderungen zu befolgen, wie durch eine schriftliche Einverständniserklärung belegt.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit aktueller oder anamnestischer kritischer Extremitätenischämie (CLI; d. h. Patienten, die als Rutherford-Kategorie 4 [ischämischer Ruheschmerz], Rutherford-Kategorie 5 [nicht heilende ischämische Geschwüre und geringfügiger Gewebeverlust] oder Rutherford-Kategorie 6 [nicht -Heilung von ischämischen Geschwüren und größerem Gewebeverlust]).
• Patienten, bei denen die arterielle Insuffizienz der unteren Extremität das Ergebnis einer akuten Extremitätenischämie oder einer immunologischen oder entzündlichen nicht-atherosklerotischen Erkrankung (z. B. Thromboangiitis obliterans [Morbus Bürger]) und einer systemischen Sklerose [sowohl begrenzte als auch diffuse Formen] ist.
• Ein PAD-spezifisches chirurgisches Revaskularisierungsverfahren innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme oder ein PAD-spezifisches perkutanes Verfahren innerhalb von 3 Monaten nach der Aufnahme oder Patienten, die wahrscheinlich innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme ein PAD-spezifisches Revaskularisierungsverfahren benötigen.
• Patienten mit aortoiliakaler Erkrankung, die den Blutfluss in einem der Beine einschränkt: a. Patienten mit begleitender aortoiliakaler Erkrankung (d. h. Patienten mit einer signifikanten Komponente einer Einstromerkrankung in der distalen Aorta, der gemeinsamen oder äußeren Iliakalarterie oder der proximalen gemeinsamen Femoralarterie), wie durch eine bildgebende Modalität (z. B. segmentale Extremitätendrücke und Wellenformanalyse, Duplex-Ultraschall) beurteilt Scanning, Magnetresonanz-Angiographie oder Radiokontrast-Arteriogramm), die innerhalb von 1 Jahr vor der Einschreibung durchgeführt wurden. Wenn der Proband nach der Bildgebungsstudie einen Bypass hatte, ist die Dokumentation der Transplantatdurchgängigkeit innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung erforderlich; b. Wenn beim Screening aufgrund einer Gefäßuntersuchung der Verdacht besteht, dass ein Patient eine aortoiliakale Erkrankung hat, muss eine bildgebende Modalität (z. B. segmentale Extremitätendruck- und Wellenformanalyse, Duplex-Ultraschall-Scanning, Magnetresonanz-Angiographie oder Radiokontrast-Arteriogramm) durchgeführt werden, um dies auszuschließen aus, wenn innerhalb der oben angegebenen Zeiten keine verfügbar ist. Wenn nach Einschätzung des Hauptprüfarztes kein Verdacht auf eine aortoiliakale Erkrankung besteht, ist ein bildgebender Test beim Screening für Studienzwecke nicht erforderlich.
• Patienten, bei denen eine Gehbehinderung aufgrund von Schmerzen im Zeigebein das Ergebnis dieser nicht-atherosklerotischen Komorbiditäten ist: venöse Claudicatio, chronisches Kompartmentsyndrom, periphere Nervenschmerzen (z. B. schwere periphere Neuropathie), Pseudoclaudicatio durch Rückenmarkskompression oder akute Extremitätenischämie die nach Einschätzung des leitenden Prüfarztes schwerwiegend genug sind, um die Beurteilung des IC des Patienten zu verfälschen.
• Andere Zustände als IC von erheblichem Schweregrad, die PWT auf dem standardisierten Laufbandtest verwirren und zu vorzeitiger oder inkonsistenter Beendigung des Trainings führen könnten (z. B. Angina pectoris, Herzinsuffizienz [New York Heart Association {NYHA} Klassen III und IV], Atemwegserkrankungen [z. B. , chronisch obstruktive Lungenerkrankung], orthopädische Erkrankung, neurologische Erkrankungen, rheumatologische Erkrankungen [z. B. schwere degenerative Gelenkerkrankungen], Dyspnoe, Müdigkeit, frühere Amputation der unteren Extremitäten, einschließlich Amputationen proximal der Metatarsal- oder Phalangealgelenke).
• Vorhandensein oder Vorgeschichte von Krebs innerhalb von 5 Jahren nach der Registrierung oder nicht aktuell mit den empfohlenen Screening-Richtlinien für Darm-, Lungen-, Prostata-, Brust-, Gebärmutterhals- und Gebärmutterkrebs, mit Ausnahme von niedriggradigem und vollständig abgeklungenem Nicht-Melanom-Hautmalignom.
• Patienten mit einer gut definierten klinischen oder genetischen Störung, die für Malignität prädisponiert, sollten ausgeschlossen werden (z. B. von Hippel Lindau, familiäre Polyposis coli, BRCA1, BRCA2 usw.).
• Patienten mit funduskopischem Baseline-Beweis einer aktiven proliferativen diabetischen Retinopathie, präproliferativen diabetischen Retinopathie oder feuchten AMD UND/ODER Patienten mit einer Vorgeschichte einer Behandlung für aktive proliferative diabetische Retinopathie oder feuchte AMD innerhalb von 5 Jahren nach Aufnahme in die Studie.
• Diabetes Typ 1 (juveniler Beginn)
• Schlecht eingestellter Typ-2-Diabetes (d. h. HbA1C > 10 %) beim Screening
• Aktive Hepatitis, definiert als klinisch signifikanter Anstieg der Leberenzyme (dh das 3-fache des ULN) oder eine andere aktuelle Infektionskrankheit
• Patienten mit Symptomen einer Atemwegsinfektion zum Zeitpunkt des Screenings und/oder der Randomisierungsphase und/oder Patienten, die innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments systemische oder orale Antibiotika wegen einer aktiven Infektion erhalten haben.
• Patienten mit klinisch signifikanter anormaler Hämatologie (z. B. Hämatokrit < 30 %, Anzahl weißer Blutkörperchen > 14.000), Blutchemie, Nieren-, Leber- oder anderen Laborparametern, die das Ergebnis einer zugrunde liegenden Malignität oder systemischen Infektion sein könnten (z. B. Serumkreatinin). ≥ 2,5 mg/dl), wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Patienten mit den folgenden Komorbiditäten, die möglicherweise nicht gesund genug sind, um alle Protokollanforderungen erfolgreich zu erfüllen, oder bei denen die Ergebnisse besonders schwierig zu beurteilen sind: gleichzeitige schwere dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV); Lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien, instabile Angina pectoris (gekennzeichnet durch zunehmend häufige Episoden mit mäßiger Anstrengung oder in Ruhe, sich verschlechternder Schweregrad und längerer Dauer) und/oder Myokardinfarkt innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung; Koronararterien-Bypasstransplantation oder perkutane Koronarintervention innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung; Ein Nieren- und/oder Karotis-Revaskularisierungsverfahren innerhalb von 1 Monat nach der Einschreibung; Vorübergehende ischämische Attacke innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung; Tiefe Venenthrombose innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung; Schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (arterieller PO2 in der Raumluft < 60 mmHg oder PCO2 > 50 mmHg oder abnormale Lungenfunktionstests (FEV1 < 1,2 l/s); Thrombozytopenie (definiert als Thrombozytenzahl < 100.000/mm3); sich einer Hämodialyse unterziehen; Patienten mit immungeschwächte Zustände, Empfänger von Organtransplantationen und/oder Notwendigkeit einer immunsuppressiven Therapie Neurologische Demenz (z. B. Alzheimer-Krankheit) Hämorrhagischer Schlaganfall
• Patienten mit bekannter Allergie gegen das Vehikel, Placebo-Kontrolle oder andere Medikamente oder Bildgebungsmittel, die für die Teilnahme an dieser Studie erforderlich sind.
• Fruchtbare Frauen, die schwanger sind (wie durch einen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch und einen Urin-Schwangerschaftstest am Tag 0 vor der Verabreichung des Studienmedikaments bestätigt), stillen oder entweder keine oder eine unzureichende Form der Empfängnisverhütung verwenden.
• Fruchtbare Männer und Frauen, die für mindestens 90 Tage nach der Behandlung nicht bereit sind, Barriere-Verhütungsmittel anzuwenden.
• Patienten mit einer kürzlichen Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch oder schweren emotionalen, Verhaltens- oder psychiatrischen Problemen, die möglicherweise nicht in der Lage sind, die Anforderungen der Studie angemessen zu erfüllen.
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen nach Aufnahme in diese Studie experimentelle Medikamente erhalten oder an einer anderen Studie mit einem experimentellen Medikament oder experimentellen Verfahren teilnehmen.
• Patienten, die zuvor in eine frühere klinische Studie zur angiogenen Gentherapie aufgenommen wurden, es sei denn, der Patient war ein bekannter Placebo-Patient.