Исследование безопасности и эффективности переноса генов Ad2/гипоксия-индуцируемого фактора (HIF)-1α/VP16 у пациентов с перемежающейся хромотой (WALK)

Критерии включения:

• Мужчины и женщины от 40 до 80 лет включительно.
• Клинический диагноз ЗПА, вторичный по отношению к атеросклерозу, в обеих нижних конечностях, подтвержденный объективными данными: Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) ≤ 0,90 в покое как минимум в 1 нижней конечности (Примечание: индекс конечности должен быть ≤ 0,90 в покое .); ЛПИ после нагрузки должен быть снижен на ≥ 20% от ЛПИ в состоянии покоя в указательной ноге (наиболее симптоматическая нога во время теста на беговой дорожке). Послетренировочный ЛПИ также будет выполняться для другой ноги, если ЛПИ в покое > 0,90. Пациент может иметь право на участие в исследовании с ЛПИ в покое в неиндексной конечности > 0,90, если: a. ЛПИ после тренировки в неиндексной ноге также снижается более чем на 20% ОШ; б. Присутствует клинически значимый стеноз (определяемый как ≥ 50%) бедренно-подколенной или подколенной артерии, подтвержденный визуализирующим исследованием (таким как МРТ, обычная ангиография, дуплексное ультразвуковое исследование или КТ); Если ЛПИ не может быть измерен ни на одной ноге (из-за несжимаемости артерий), то вместо него можно использовать пальце-плечевой индекс (ТПИ) ≤ 0,70 для подтверждения ЗПА.
• Симптомы тяжелой перемежающейся хромоты (ПХ) как минимум в 1 нижней конечности, сохраняющиеся в течение ≥ 6 мес.
• Пациенты с пиковым временем ходьбы (PWT) от 1 до 12 минут (включительно) с использованием стандартизированного теста на беговой дорожке с физической нагрузкой в ​​каждом из 2 последовательных тестов на беговой дорожке, выполненных с интервалом не менее недели в течение скринингового периода.
• Во время скрининга пациенты должны продемонстрировать согласованность PWT между 2 стандартными тестами на беговой дорожке (Ходьба 1 и Ходьба 2), выполненными с интервалом не менее 1 недели.
• Согласованность PWT между 2 визитами достигается, если разница между PWT при прогулке 1 и прогулке 2 составляет ≤ 25% от более высокого из двух PWT ([выше PWT - ниже PWT]/выше PWT).
• Если разница между PWT при прогулке 1 и прогулке 2 составляет > 25% от большей из двух PWT, третий тест на беговой дорожке (прогулка 3) может быть проведен по усмотрению главного исследователя между 7 и 14 днями после прогулки 2. Вариабельность PWT, гарантирующая выполнение Прогулки 3, должна быть вторичной по отношению к обстоятельствам, которые могут способствовать наблюдаемой вариации (например, предшествующая нагрузка, непостоянное время, прием пищи в течение 4 часов и т. д.). Для участия в исследовании разница между PWT при прогулке 1 или при прогулке 2 по сравнению с прогулкой 3 должна составлять ≤ 25 % от наибольшего из двух значений PWT ([выше PWT — ниже PWT]/выше PWT). Решение о том, будет ли Прогулка 1 или Прогулка 2 использоваться для сравнения с Прогулкой 3, будет приниматься на перспективу и обсуждаться со Спонсором.
• Приемлемая средняя PWT должна быть достигнута в течение 4 недель после начала лечения.
• Пациенты рассматривались для других возможных вариантов лечения, включая физическую реабилитацию, отказ от курения и фармакологическую терапию до включения в исследование.
• Тяжесть хромоты, сопутствующие лекарства для лечения ИБС, ЗПА и ИЦ, статус курения и привычки к физическим нагрузкам должны быть клинически стабильными в течение 3 месяцев до включения в исследование.
• Пациенты, которые привержены соблюдению требований протокола, что подтверждается письменным информированным согласием.

Критерий исключения:

• Пациенты с критической ишемией конечностей (КИК) в настоящее время или в анамнезе, то есть пациенты, отнесенные к категории 4 по Резерфорду [ишемическая боль в покое], категория 5 по Резерфорду [незаживающие ишемические язвы и незначительная потеря ткани] или категория 6 по Резерфорду [не - заживление ишемических язв и значительная потеря тканей]).
• Пациенты, у которых артериальная недостаточность нижних конечностей является результатом острой ишемии конечности или иммунологического или воспалительного неатеросклеротического заболевания (например, облитерирующий тромбангиит [болезнь Бюргера]) и системной склеродермии [как ограниченные, так и диффузные формы]).
• Хирургическая реваскуляризация, специфичная для ЗПА, в течение 6 месяцев после включения или чрескожная процедура, специфичная для ЗПА, в течение 3 месяцев после включения, или пациенты, которым, вероятно, потребуется процедура реваскуляризации, специфичная для ЗПА, в течение 6 месяцев после включения.
• Пациенты с аорто-подвздошным заболеванием, которое ограничивает приток крови в обе ноги: а. Пациенты с сопутствующим аорто-подвздошным заболеванием (т. е. пациенты со значительным компонентом поражения притока в дистальном отделе аорты, общей или наружной подвздошной артерии или проксимальном отделе общей бедренной артерии) по оценке с помощью метода визуализации (например, сегментарного давления в конечностях и анализа формы волны, дуплексного ультразвукового исследования). сканирование, магнитно-резонансная ангиография или рентгеноконтрастная артериограмма), выполненные в течение 1 года до регистрации. Если у субъекта было шунтирование после визуализирующего исследования, то документация о проходимости трансплантата требуется в течение 6 месяцев до регистрации; б. Если при скрининге подозревается наличие у пациента аорто-подвздошного заболевания на основании исследования сосудов, необходимо выполнить метод визуализации (например, сегментарное давление в конечностях и анализ формы волны, дуплексное ультразвуковое сканирование, магнитно-резонансную ангиографию или рентгеноконтрастную артериограмму), чтобы исключить это заболевание. вне, если нет ни одного доступного в течение времени, указанного выше. Если, по мнению главного исследователя, нет подозрения на аорто-подвздошное заболевание, визуализирующий тест при скрининге не требуется для целей исследования.
• Пациенты, у которых нарушение ходьбы из-за боли в указательной ноге является результатом следующих неатеросклеротических сопутствующих заболеваний: венозная хромота, хронический компартмент-синдром, боль в периферических нервах (например, тяжелая периферическая невропатия), псевдохромота, вызванная компрессией спинного мозга, или острая ишемия конечностей. которые, по мнению главного исследователя, являются достаточно серьезными, чтобы исказить оценку IC пациента.
• Состояния значительной степени тяжести, отличные от интерстициального цистита, которые могут исказить PWT в стандартизированном тесте на беговой дорожке, вызывая преждевременное или непоследовательное прекращение упражнений (например, стенокардия, сердечная недостаточность [классы III и IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации {NYHA}], респираторные заболевания [например, хроническая обструктивная болезнь легких], ортопедические заболевания, неврологические расстройства, ревматологические заболевания [например, тяжелые дегенеративные заболевания суставов], одышка, утомляемость, предшествующая ампутация нижних конечностей, включая ампутации проксимальнее плюсневых или фаланговых суставов).
• Наличие или наличие рака в анамнезе в течение 5 лет после зачисления или не в соответствии с рекомендуемыми рекомендациями по скринингу колоректального рака, рака легких, предстательной железы, молочной железы, шейки матки и матки, за исключением низкодифференцированного и полностью разрешившегося немеланомного злокачественного новообразования кожи.
• Следует исключить пациентов с четко определенным клиническим или генетическим заболеванием, предрасполагающим к злокачественным новообразованиям (например, фон Хиппеля Линдау, семейный полипоз толстой кишки, BRCA1, BRCA2 и т. д.).
• Пациенты с исходными офтальмологическими признаками активной пролиферативной диабетической ретинопатии, препролиферативной диабетической ретинопатии или влажной ВМД И/ИЛИ Пациенты с историей лечения активной пролиферативной диабетической ретинопатии или влажной ВМД в течение 5 лет после включения.
• Сахарный диабет 1 типа (юношеское начало)
• Плохо контролируемый диабет 2 типа (т. е. HbA1C > 10%) при скрининге
• Активный гепатит определяется как клинически значимое повышение активности печеночных ферментов (т. е. в 3 раза выше ВГН) или другое текущее инфекционное заболевание.
• Пациенты с симптомами респираторной инфекции во время скрининга и/или периода рандомизации и/или пациенты, которые принимали системные или пероральные антибиотики по поводу активной инфекции в течение 2 недель после введения исследуемого препарата.
• Пациенты с клинически значимыми гематологическими отклонениями (например, гематокрит < 30%, количество лейкоцитов > 14 000), биохимическим анализом крови, почечными, печеночными или другими лабораторными параметрами, которые могут быть результатом основного злокачественного новообразования или системной инфекции (например, уровень креатинина в сыворотке крови). ≥ 2,5 мг/дл), по оценке исследователя.
• Пациенты со следующими сопутствующими заболеваниями, которые могут быть недостаточно здоровы, чтобы успешно выполнить все требования протокола, или у которых особенно трудно оценить результаты: Сопутствующая тяжелая застойная сердечная недостаточность (классы III и IV по NYHA); Угрожающие жизни желудочковые аритмии, нестабильная стенокардия (характеризующаяся учащением эпизодов при умеренной нагрузке или в покое, ухудшением тяжести и увеличением продолжительности) и/или инфаркт миокарда в течение 4 недель до включения в исследование; Аортокоронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство в течение 3 месяцев до включения в исследование; Процедура реваскуляризации почек и/или сонных артерий в течение 1 месяца после регистрации; Транзиторная ишемическая атака в течение 3 мес до включения в исследование; Тромбоз глубоких вен в течение 3 месяцев до включения в исследование; Тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (артериальное PO2 в воздухе < 60 мм рт. ст. или PCO2 > 50 мм рт. ст., или аномальные тесты легочной функции (ОФВ1 < 1,2 л/с); Тромбоцитопения (определяется как количество тромбоцитов < 100 000/мм3); иммунодефицитные состояния, реципиенты трансплантированных органов и/или потребность в иммуносупрессивной терапии; неврологическая деменция (например, болезнь Альцгеймера); геморрагический инсульт
• Пациенты с известной аллергией на носитель, плацебо-контроль или любые другие лекарства или визуализирующие агенты, необходимые для участия в этом исследовании.
• Беременные женщины (подтвержденные тестом на беременность в сыворотке во время скринингового визита и тестом на беременность в моче в день 0 до введения исследуемого препарата), кормящие грудью или не использующие контрацепцию или не использующие ее.
• Фертильные мужчины и женщины, которые не хотят использовать контрацепцию барьерного типа в течение как минимум 90 дней после лечения.
• Пациенты с недавней историей алкоголизма или злоупотребления наркотиками или с серьезными эмоциональными, поведенческими или психическими проблемами, которые могут быть не в состоянии адекватно выполнять требования исследования.
• Пациенты, получающие экспериментальные лекарства или участвующие в другом исследовании с использованием экспериментального препарата или экспериментальной процедуры в течение 30 дней после включения в это исследование.
• Пациенты, ранее включенные в предварительное клиническое исследование ангиогенной генной терапии, если только пациент не был известным пациентом, получавшим плацебо.