Estudio de seguridad y eficacia de la transferencia del gen Ad2/factor inducible por hipoxia (HIF)-1α/VP16 en pacientes con claudicación intermitente (WALK)

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres de 40 a 80 años de edad, ambos inclusive.
• Diagnóstico clínico de EAP, secundaria a aterosclerosis, en ambos miembros inferiores, confirmado por evidencia objetiva: Índice tobillo-brazo (ITB) ≤ 0,90 en reposo en al menos 1 miembro inferior (Nota: el miembro índice debe ser ≤ 0,90 en reposo .); El ITB después del ejercicio debe reducirse en ≥ 20 % del ITB en reposo en la pierna índice (la pierna más sintomática durante la prueba en cinta rodante). El ITB post-ejercicio también se realizará en la otra pierna si el ITB en reposo > 0,90. Un paciente puede ser elegible para el estudio con un ABI en reposo en la extremidad no índice > 0,90 si: a. El ABI posterior al ejercicio en la pierna no índice también se reduce en un 20 % o más o igual; b. Una estenosis médicamente significativa (definida como ≥ 50 %) de una arteria femoropoplítea o infrapoplítea, documentada mediante un estudio de imágenes (como RM, angiografía convencional, ecografía dúplex o TC); Si el ABI no se puede medir en ninguna de las piernas (debido a arterias no comprimibles), entonces se puede usar un índice dedo del pie-brazo (TBI) de ≤ 0,70 en su lugar para confirmar la EAP.
• Síntomas de claudicación intermitente (CI) grave en al menos 1 miembro inferior que persisten durante ≥ 6 meses
• Pacientes con un tiempo máximo de caminata (PWT) de 1 a 12 minutos (inclusive) usando la prueba de ejercicio en cinta rodante estandarizada en cada una de las 2 pruebas consecutivas en cinta rodante realizadas con al menos una semana de diferencia durante el período de Selección.
• Durante la selección, los pacientes deben demostrar la consistencia de los PWT entre 2 pruebas de ejercicio en cinta rodante estandarizadas (caminar 1 y caminar 2) realizadas con al menos 1 semana de diferencia.
• La consistencia del PWT entre las 2 visitas se logra si la diferencia entre el PWT en la Caminata 1 y la Caminata 2 es ≤ 25 % del mayor de los 2 PWT ([PWT más alto - PWT más bajo]/PWT más alto).
• Si la diferencia entre el PWT en la Caminata 1 y la Caminata 2 es > 25 % de la mayor de las 2 PWT, se puede realizar una tercera prueba en cinta rodante (Paseo 3) a discreción del investigador principal entre 7 y 14 días después de la Caminata 2. La variabilidad en PWT que justifica la realización de la Caminata 3 debe ser secundaria a las circunstancias que pueden contribuir a la variación observada (p. ej., esfuerzo previo, sincronización inconsistente, ingestión de una comida dentro de las 4 horas, etc.). Para calificar para el estudio, la diferencia entre el PWT de Walk 1 o Walk 2 en comparación con Walk 3 debe ser ≤ 25% del mayor de los 2 PWT ([PWT más alto - PWT más bajo]/PWT más alto). La decisión de si se usará la Caminata 1 o la Caminata 2 para comparar con la Caminata 3 se tomará prospectivamente y se revisará con el Patrocinador.
• Se debe lograr un PWT promedio aceptable dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del tratamiento.
• Los pacientes han sido considerados para otras posibles opciones de tratamiento, incluida la rehabilitación con ejercicios, el abandono del hábito de fumar y la terapia farmacológica antes de la inscripción.
• La gravedad de la claudicación, los medicamentos concomitantes para el tratamiento de CAD, PAD y IC, el tabaquismo y los hábitos de ejercicio deben estar clínicamente estables durante los 3 meses anteriores a la inscripción.
• Pacientes que se comprometen a seguir los requisitos del protocolo como lo demuestra el consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con isquemia crítica de extremidades actual o con antecedentes (CLI, es decir, pacientes clasificados como categoría 4 de Rutherford [dolor isquémico en reposo], categoría 5 de Rutherford [úlceras isquémicas que no cicatrizan y pérdida menor de tejido] o categoría 6 de Rutherford [no -cicatrización de úlceras isquémicas y pérdida importante de tejido]).
• Pacientes en quienes la insuficiencia arterial en la extremidad inferior es el resultado de una isquemia aguda de la extremidad o un trastorno inmunológico o inflamatorio no aterosclerótico (p. ej., tromboangeítis obliterante [enfermedad de Buerger]) y esclerosis sistémica [tanto formas limitadas como difusas]).
• Un procedimiento de revascularización quirúrgica específico para PAD dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción o un procedimiento percutáneo específico para PAD dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción, o pacientes que probablemente requieran un procedimiento de revascularización específico para PAD dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
• Pacientes con enfermedad aortoilíaca que limita el flujo de entrada en cualquiera de las piernas: a. Pacientes con enfermedad aortoilíaca concomitante (es decir, pacientes con un componente significativo de enfermedad de entrada en la aorta distal, la ilíaca común o externa o la arteria femoral común proximal) evaluada mediante una modalidad de imagen (p. ej., presiones segmentarias de las extremidades y análisis de la forma de onda, ecografía dúplex ecografía, angiografía por resonancia magnética o arteriografía con contraste de radio) realizadas en el plazo de 1 año antes de la inscripción. Si el sujeto ha tenido un bypass después del estudio de imágenes, se requiere la documentación de la permeabilidad del injerto dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción; b. Si en la selección se sospecha que un paciente tiene enfermedad aortoilíaca según el examen vascular, se debe realizar una modalidad de imagen (p. ej., presiones segmentarias de las extremidades y análisis de forma de onda, ecografía dúplex, angiografía por resonancia magnética o arteriograma con radiocontraste) para descartarlo. a cabo si no hay uno disponible dentro de los tiempos especificados anteriormente. Si no hay sospecha de enfermedad aortoilíaca a juicio del investigador principal, no se requiere una prueba de imagen en la selección para fines del estudio.
• Pacientes en quienes la dificultad para caminar debido al dolor en la pierna índice es el resultado de estas condiciones comórbidas no ateroscleróticas: claudicación venosa, síndrome compartimental crónico, dolor de nervio periférico (p. ej., neuropatía periférica grave), seudoclaudicación causada por compresión de la médula espinal o isquemia aguda de las extremidades que, a juicio del Investigador Principal, son lo suficientemente graves como para confundir la evaluación de la IC del paciente.
• Condiciones diferentes a la IC de gravedad significativa que podrían confundir el PWT en la prueba de ejercicio en cinta rodante estandarizada y causar una terminación prematura o inconsistente del ejercicio (por ejemplo, angina de pecho, insuficiencia cardíaca [clases III y IV de la New York Heart Association {NYHA}], enfermedad respiratoria [por ejemplo, , enfermedad pulmonar obstructiva crónica], enfermedad ortopédica, trastornos neurológicos, trastornos reumatológicos [p. ej., enfermedades articulares degenerativas graves], disnea, fatiga, amputación previa de miembros inferiores, incluidas las amputaciones proximales a las articulaciones metatarsianas o falángicas).
• Presencia o antecedentes de cáncer dentro de los 5 años posteriores a la inscripción o no estar al día con las pautas de detección recomendadas para cáncer colorrectal, de pulmón, de próstata, de mama, de cuello uterino y uterino, con la excepción de malignidad de piel no melanoma de bajo grado y completamente resuelta.
• Deben excluirse los pacientes con un trastorno clínico o genético bien definido que predisponga a la malignidad (p. ej., von Hippel Lindau, poliposis coli familiar, BRCA1, BRCA2, etc.).
• Pacientes con evidencia funduscópica inicial de retinopatía diabética proliferativa activa, retinopatía diabética preproliferativa o AMD húmeda Y/O Pacientes con antecedentes de tratamiento para retinopatía diabética proliferativa activa o AMD húmeda dentro de los 5 años posteriores a la inscripción.
• Diabetes tipo 1 (inicio juvenil)
• Diabetes tipo 2 mal controlada (es decir, HbA1C >10 %) en la selección
• Hepatitis activa definida como un aumento clínicamente significativo de las enzimas hepáticas (es decir, 3 veces el ULN) u otra enfermedad infecciosa actual
• Pacientes con síntomas de infección respiratoria en el momento de la selección y/o el período de aleatorización y/o pacientes que han recibido antibióticos sistémicos u orales para la infección activa dentro de las 2 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio.
• Pacientes con hematología anormal clínicamente significativa (p. ej., hematocrito < 30 %, recuento de glóbulos blancos > 14 000), química sanguínea, parámetros renales, hepáticos u otros parámetros de laboratorio que podrían ser el resultado de una neoplasia maligna subyacente o infección sistémica (p. ej., creatinina sérica ≥ 2,5 mg/dl), a juicio del investigador.
• Pacientes con las siguientes comorbilidades que pueden no estar lo suficientemente saludables para completar con éxito todos los requisitos del protocolo o en quienes los resultados pueden ser particularmente difíciles de evaluar: insuficiencia cardíaca congestiva grave concurrente (NYHA Clases III y IV); Arritmias ventriculares potencialmente mortales, angina inestable (caracterizada por episodios cada vez más frecuentes con esfuerzo modesto o en reposo, empeoramiento de la gravedad y duración prolongada) y/o infarto de miocardio dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción; Injerto de derivación de arteria coronaria o intervención coronaria percutánea dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción; Un procedimiento de revascularización renal y/o carotídea dentro de 1 mes de la inscripción; Ataque isquémico transitorio dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción; Trombosis venosa profunda en los 3 meses anteriores a la inscripción; Enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave (PO2 arterial en aire ambiente < 60 mmHg o PCO2 > 50 mmHg, o pruebas de función pulmonar anormales (FEV1 < 1,2 l/seg); Trombocitopenia (definida como recuento de plaquetas < 100.000/mm3); Sometidos a hemodiálisis; Pacientes con condiciones inmunocomprometidas, receptores de trasplantes de órganos y/o necesidad de terapia inmunosupresora, demencia neurológica (es decir, enfermedad de Alzheimer), accidente cerebrovascular hemorrágico
• Pacientes con alergia conocida al vehículo, al control con placebo o a cualquier otro medicamento o agente de diagnóstico por imágenes requerido para participar en este estudio.
• Mujeres fértiles que están embarazadas (según lo confirmado por una prueba de embarazo en suero en la visita de selección y una prueba de embarazo en orina el día 0 antes de la administración del fármaco del estudio), que amamantan o que no usan ningún método anticonceptivo o lo utilizan de forma inadecuada.
• Hombres y mujeres fértiles que no estén dispuestos a usar anticonceptivos de barrera durante al menos 90 días después del tratamiento.
• Pacientes con antecedentes recientes de alcoholismo o abuso de drogas, o problemas emocionales, conductuales o psiquiátricos graves, que no puedan cumplir adecuadamente con los requisitos del estudio.
• Pacientes que reciben medicamentos experimentales o que participan en otro estudio utilizando un fármaco experimental o un procedimiento experimental dentro de los 30 días posteriores a la inscripción en este estudio.
• Pacientes inscritos previamente en un estudio clínico previo de terapia génica angiogénica, a menos que el paciente fuera un paciente conocido con placebo.