카포시 육종 환자 치료를 위한 BAY 43-9006(소라페닙)
카포시 육종 환자에서 BAY 43-9006(소라페닙)의 I상 및 약동학 연구
배경:
- 카포시 육종(KS)은 입, 코 및 항문을 감싸는 피부 또는 점막 아래 조직에서 암세포가 발견되는 질병입니다. KS는 피부나 점막에 빨간색 또는 보라색 반점(병변)을 일으키고 폐, 간 또는 장과 같은 신체의 다른 기관으로 퍼집니다.
- BAY 43-9006은 KS의 진행에 중요하다고 생각되는 세포의 여러 단백질 또는 단백질 수용체의 활성을 억제합니다. 이러한 메커니즘을 차단하면 KS가 더 좋아질 수 있습니다.
목표:
- 항레트로바이러스 약물인 리토나비어를 복용 중이거나 복용하지 않는 KS 환자의 BAY 43-9006의 독성 및 혈중 농도에 대해 알아보기.
- BAY 43-9006의 유익한 치료 효과의 증거를 찾기 위해
적임:
- HIV 양성 및 HIV 음성 모두 KS로 확인된 성인.
- 환자는 1) 이전 국소 치료가 없는 최소 5개의 측정 가능한 KS 병변 또는 2) 치료에 대한 반응을 평가할 수 있는 측정 가능한 기타 비 피부 질환이 있어야 합니다.
설계:
- 환자는 BAY 43-9006의 특정 용량에 무작위로 배정됩니다. 그들은 최대 54주 동안 복용량 그룹에 따라 하루에 한 번 또는 두 번 경구로 약물을 복용합니다.
- 약물 혈중 농도는 환자가 BAY 43-9006을 1~2주간 복용한 후 복용 직전과 복용 후 1, 2, 4, 8, 12, 16 및 24시간에 채혈하여 결정됩니다.
- 환자는 3주마다 복약 일지 검토, 약물 부작용에 대한 면담, 신체 검사 및 KS 병변 평가로 평가됩니다.
- KS 병변은 연구에 들어갈 때와 연구 중 다른 시점에서 사진을 찍습니다.
- CD4 세포 수와 HIV 바이러스 양은 12주마다 테스트됩니다.
- 생검은 연구 시작 시점인 15일째에 모든 병변이 해결된 것으로 보이는 경우 수행됩니다.
- 의학적으로 필요한 경우 CT 또는 MRI 스캔과 같은 다른 절차를 수행할 수 있습니다.
연구 개요
상세 설명
배경: 이 연구는 카포시 육종(KS) 환자에서 다양한 용량의 BAY 43-9006(Sorafenib)의 독성 및 약동학을 테스트하기 위해 고안되었습니다. 또한 예비 방식으로 이 질병에 대한 BAY 43-9006의 활성과 생물학적 지표에 미치는 영향을 평가할 것입니다. BAY 43-9006은 야생형 및 돌연변이 c-Raf 키나아제 동형의 강력한 억제제입니다. 또한 이 제제는 p38, c-kit, 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGFR2), VEGF-R3 및 혈소판 유래 성장 인자 수용체 베타(PDGFR-B)를 억제합니다. 이러한 수용체 중 몇 개, 특히 VEGF-R2, VEGF-R3 및 PDGF-RB가 KS 병인에 중요하다는 증거가 있습니다. KS 병변의 주요 종양 세포는 내피 세포에서 유래된 스핀들 세포입니다. 스핀들 세포는 VEGF, VEGF-C(VEGF-R3의 리간드) 및 PDGF에 반응하여 증식하며, 이들 인자에 의한 스핀들 세포의 자극은 KS의 발병기전에서 중요한 요소인 것으로 보인다. KS에서 c-kit이 중요하다는 증거도 있습니다. BAY 43-9006은 이러한 수용체와 c-kit의 기능을 억제할 수 있기 때문에 이 종양에 대해 특정 활성을 가질 수 있습니다. BAY 43-9006은 적어도 부분적으로 CYP 3A4에 의해 대사되며 AIDS 환자에게 일반적으로 사용되는 HIV 프로테아제 억제제인 리토나비어는 CYP 3A4의 억제제입니다. 또한 AIDS 환자는 종종 약물 독성에 매우 민감합니다. 따라서 리토나비어에 대한 AIDS-KS 환자는 BAY 43-9006에 특히 민감할 수 있습니다.
목적: HIV 관련 카포시 육종 환자에게 200 mg 1일 1회, 200 mg 1일 2회, 또는 400 mg 1일 2회 경구 투여 요법에서 BAY 43-9006의 독성 프로파일 및 약동학을 독성 용량까지 평가하기 위해( KS) 리토나비어를 투여받고 있는 환자. 또한 리토나비어를 투여받지 않은 환자에서 BAY 43-9006의 약동학 및 독성 프로필을 예비 방식으로 평가합니다.
적격성: 주요 적격성 기준은 다음과 같습니다: 18세 이상의 환자, HIV 감염 유무에 관계없이, KS 및 국소 요법으로 치료되지 않은 피부 병변이 5개 이상인 환자; HIV 감염 환자는 고활성 항레트로바이러스 요법(HAART)에서 진행 중이거나 안정적인 KS를 가져야 합니다. 광범위한 활성, 내장 또는 증상이 있는 KS 환자는 제외됩니다.
설계: 리토나비어를 투여받는 AIDS-KS 환자에게 BAY 43-9006을 투여합니다. 초기 환자 그룹에는 200mg BAY 43-9006을 1일 1회 투여하고, 후속 그룹에는 각각 200mg 1일 2회 및 400mg 1일 2회 투여한다. 또한 리토나비어를 사용하지 않는 KS 환자의 두 그룹에 각각 200mg 및 400mg BAY 43-9006을 1일 2회 투여합니다. 환자는 독성, 약동학, KS 반응, KS 조직의 표적 수용체 키나아제 인산화 및 신호 분자와 같은 생물학적 마커에 대한 영향에 대해 연구될 것입니다. 평가될 다른 매개변수에는 VEGF 수준, KSHV의 바이러스 부하, 비침습적 기술에 의한 KS 병변 혈류가 포함됩니다. 환자가 BAY 43-9006에 내성이 있는 경우 최대 24주 동안 투여받게 됩니다. 안정적인 KS 또는 종양 반응의 증거가 있는 경우 총 54주까지 약물을 투여받을 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 18세 이상.
- CCR 병리학에 의해 병리학적으로 확인된 카포시 육종(KS). HIV 관련 및 HIV 음성 KS 환자 모두 자격이 있습니다.
- (1) 이전 국소 요법이 없는 최소 5개의 측정 가능한 피부 KS 병변 또는 (2) 반응을 평가할 수 있는 측정 가능한 기타 비피부 질환.
- HIV 관련 KS 환자는 DHHS 치료 지침에 따라 (1) 3가지 이상의 약물을 사용하거나 (2) HIV를 검출 한계(Roche Amplicor Monitor 분석 또는 유사한 표준 테스트를 사용하여 HIV/ml 50카피).
- HIV 관련 KS 환자의 경우, KS 병변은 (1) 환자가 HAART를 받는 동안 스크리닝 전 3개월 동안 증가하거나 검출 한계 미만으로 HIV 억제가 변하지 않았거나; 또는 (2) 환자가 고활성 항레트로바이러스 요법(HAART)을 받는 동안 최소 4개월 동안 안정적이어야 합니다.
- ECOG 수행 상태 2 이하
- 기대 수명 6개월 이상
- 다음 혈액학적 매개변수:
- 헤모글로빈 9g/l 초과
- WBC 1000/mm(3) 초과
- 혈소판 75,000/mm 초과(3)
- 환자가 루푸스 항응고인자가 없는 경우 PT 및 PTT가 대조군의 120% 이하
다음 간 매개변수:
- 프로테아제 억제제 요법을 받지 않는 환자의 경우: 빌리루빈이 정상 상한치(ULN)의 1.5배 이하입니다. 프로테아제 억제제 요법을 받고 있고 상승된 빌리루빈이 이 요법과 관련이 있다고 생각되는 환자의 경우 총 빌리루빈은 3.7mg/dl 이하여야 하며 직접 분수는 0.2mg/dl 이하여야 합니다.
- ULN의 2.5배 이하인 AST/GOT
- 혈청 크레아티닌이 1.5 mg/dl 이하이거나 측정된 크레아티닌 청소율이 60 mL/min 이상입니다.
- 환자는 효과적인 산아제한을 기꺼이 사용해야 합니다.
제외 기준:
- 광범위한 활동성 또는 증상성 폐 KS 환자
- 구강 침범을 제외한 증상이 있는 내장 KS 환자
- 다른 치료 후 개선되는 것으로 보이는 KS
- 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없음
- 케토코나졸 또는 이트라코나졸을 이용한 전신 요법이 필요한 환자
- 지난 3주 이내에 세포 독성 화학 요법 또는 기타 특정 KS 요법(항레트로바이러스 요법 제외).
- BAY 43-9006을 사용한 사전 치료
- BAY 43-9006에 알려진 과민증
- 3주 이내 코르티코스테로이드의 초생리학적 용량
- 임신(태아 기형에 대한 알려지지 않은 가능성 때문에)
- 모유 수유(유아 발달에 부정적인 영향을 미칠 가능성이 알려지지 않았기 때문에)
- 다음이 아닌 한 KS 이외의 악성 종양의 과거 또는 현재 병력: a) 반응이 처음 문서화된 시점으로부터 1년 이상 동안 완전 관해 상태; b) 완전히 절제된 기저 세포 암종; 또는 c) 자궁경부 또는 항문의 제자리 편평 세포 암종
- 연구 시작 2주 이내에 중증 또는 생명을 위협하는 감염의 증거
- ULN의 2배를 초과하는 상승된 리파아제 또는 ULN의 2배를 초과하는 아밀라아제 증가
다음을 제외하고 3등급 이상의 독성으로 점수가 매겨지는 기타 이상이 있는 환자:
- 림프구 감소증
- KS의 직접적인 표현
- 신경학적 또는 심장 증상을 제외한 HIV 감염의 직접적인 징후.
- 신경학적 또는 심장 증상 또는 적격성 요건의 다른 곳에서 다루어지거나 4등급으로 평가되는 증상을 제외한 HIV 요법의 직접적인 징후.
- 무증상 고요산혈증
- 주 조사자 또는 연구 의장의 의견에 따라 본 연구에 환자를 포함시키는 것을 방해하는 모든 조건.
- 환자는 출혈 체질의 증거가 없어야 합니다.
- 환자는 치료 응고 상태가 아니어야 합니다. 예방적 항응고제(즉, 저용량 와파린) 정맥 또는 동맥 접근 장치는 PT 및 PTT 요건이 충족되는 경우 허용됩니다.
- 환자는 시토크롬 P450 효소 유도 항간질제(페니토인, 카르바마제핀 및 페노바르비탈), 리팜핀 또는 세인트 존스 워트를 복용하지 않아야 합니다.
- 조절되지 않는 고혈압(이완기 혈압 99mmHg 초과 또는 수축기 혈압 159mmHg 초과)이 있는 환자는 제외됩니다.
- 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환이 있는 환자는 제외됩니다.
- 환자는 서면 동의서를 이해하고 기꺼이 서명할 수 있어야 하며 프로토콜의 요구 사항을 준수할 의지와 능력을 표현해야 합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
실험적: ㅏ
리토나비어를 투여받는 AIDS-KS 환자는 1일 1회 200 mg BAY 43-9006을 투여하고 1일 2회 최대 400 mg까지 용량을 증량합니다.
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BAY 43-9006 200 mg 1일 1회, 400 mg 1일 2회까지 용량 증량
|
|
실험적: 비
리토나비어를 투여받지 않는 AIDS-KS 환자는 1일 1회 200mg BAY 43-9006을 투여하고 1일 2회 최대 400mg까지 용량을 증량합니다.
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BAY 43-9006 200 mg 1일 1회, 400 mg 1일 2회까지 용량 증량
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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BAY 43-9006의 독성 프로필 및 약동학 평가
기간: 3 주
|
3 주
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Gao SJ, Kingsley L, Li M, Zheng W, Parravicini C, Ziegler J, Newton R, Rinaldo CR, Saah A, Phair J, Detels R, Chang Y, Moore PS. KSHV antibodies among Americans, Italians and Ugandans with and without Kaposi's sarcoma. Nat Med. 1996 Aug;2(8):925-8. doi: 10.1038/nm0896-925.
- Biggar RJ, Rosenberg PS, Cote T. Kaposi's sarcoma and non-Hodgkin's lymphoma following the diagnosis of AIDS. Multistate AIDS/Cancer Match Study Group. Int J Cancer. 1996 Dec 11;68(6):754-8. doi: 10.1002/(SICI)1097-0215(19961211)68:63.0.CO;2-0. Erratum In: Int J Cancer 1997 Mar 17;70(6):727.
- Antman K, Chang Y. Kaposi's sarcoma. N Engl J Med. 2000 Apr 6;342(14):1027-38. doi: 10.1056/NEJM200004063421407. No abstract available.
- Uldrick TS, Goncalves PH, Wyvill KM, Peer CJ, Bernstein W, Aleman K, Polizzotto MN, Venzon D, Steinberg SM, Marshall V, Whitby D, Little RF, Wright JJ, Rudek MA, Figg WD, Yarchoan R. A Phase Ib Study of Sorafenib (BAY 43-9006) in Patients with Kaposi Sarcoma. Oncologist. 2017 May;22(5):505-e49. doi: 10.1634/theoncologist.2016-0486. Epub 2017 Mar 24.
연구 기록 날짜
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연구 완료 (실제)
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기타 연구 ID 번호
- 060083
- 06-C-0083
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