상염색체 우성 다낭성 신장 질환 환자의 Sirolimus 치료: 신장 효능 및 안전성 (SIRENA)

서론 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD)은 가장 흔한 유전성 신장 질환으로 서방 국가에서 말기 신장 질환(ESRD) 사례의 8~10%를 차지합니다. 이 질병은 신장에 액체로 채워진 낭종이 점진적으로 발생하는 것이 특징입니다. 신장 낭종은 네프론의 상피에서 유래하며 세포 성장 및 증식 속도가 더 빠른 단일 세포층으로 둘러싸여 있습니다. 비슷한 수준의 혈압 조절 및 단백뇨에서 ADPKD 환자는 다른 신장 질환 환자보다 사구체 여과율(GFR) 감소가 더 빠르며 ACE 억제제 요법만큼 혜택을 받지 못하는 것으로 보입니다. 따라서 ADPKD에 대한 신장보호 개입은 동맥 혈압 및 단백뇨의 최대 감소를 달성하고 이상지질혈증, 만성 고혈당증 또는 흡연과 같은 질병 진행의 추가 잠재적 촉진제의 영향을 제한하는 것 외에도 특히 다음과 같은 조절 장애를 교정하는 것을 목표로 해야 합니다. 질병의 특징인 상피 세포 성장, 분비 및 기질 상호작용.

ADPKD는 PKD1 유전자(사례의 85%), PKD2(사례의 15%) 및 아마도 PDK3 유전자(아직 확인되지 않음)와 같은 세 가지 이상의 다른 유전자가 관련되어 있는 유전적 이질성을 보여줍니다. PKD1 유전자는 10년 이상 전에 확인되었지만, PKD1 유전자에 의해 코딩되는 단백질인 폴리시스틴-1(PC1)의 기능에 대한 이해 부족으로 치료 전략 개발이 방해를 받았습니다. 그러나 최근 PC1의 새로운 기능이 확인되어 향후 치료 옵션의 가능성을 시사합니다. 실제로 PC1 꼬리가 TSC2 유전자의 산물인 투베린과 상호작용하는 것으로 보고되었습니다. 투베린의 주요 기능은 Ser/Thr 키나제 mTOR를 불활성화하는 것이며, 차례로 두 단백질, S6-키나제 및 4E-BP1의 인산화를 촉진합니다. mTOR 활성은 증가된 세포 성장, 증식, 아폽토시스 및 분화 변화와 관련이 있습니다. 이후 연구원들은 ADPKD 실험 동물 모델에서 낭포 내벽 상피 세포가 매우 높은 mTOR 활성을 나타냈으며 PC1이 일반적으로 mTOR 활성을 억제하고 PC1(및 다른 단백질)의 결함이 비정상적인 mTOR 활성화를 초래한다는 가설을 세웠습니다. 흥미롭게도, 이러한 모든 단백질은 일차 섬모 또는 신장 상피 세포 또는 섬모가 발산되는 기저체에 국한됩니다. 이 발견은 섬모 기능의 상실로 인해 신장에 낭종이 형성된다는 견해로 이어졌습니다. mTOR가 다낭성 신장 질환 마우스 모델에서 부적절하게 활성화된다는 발견은 mTOR 활성화가 섬모 기능 상실의 결과일 수 있음을 시사합니다. mTOR이 이러한 집약점이라면 신낭성 질환의 치료를 위한 약물 표적으로서 가치가 있을 것입니다.

Sirolimus는 주로 신장 이식 수용자의 관리에 사용되는 면역억제제입니다. 이 약물은 mTOR를 매우 특이적이고 효과적으로 억제함으로써 항증식 및 성장 억제 효과를 발휘하여 조절되지 않는 관상 세포 증식을 예방할 수 있으며 APKD의 낭종 진행 억제에 매우 중요할 수 있습니다. 흥미롭게도, ADPKD 쥐 모델에 대한 연구에서 시롤리무스로 단기간 치료하면 신장 크기가 크게 감소하고 신장 기능 손실을 방지하며 낭종 부피 밀도가 낮아지는 것으로 나타났습니다. 유사하게, 신장 이식 수혜자의 후향적 관찰에서 시롤리무스 치료가 신장 용적을 25%까지 감소시킨 반면 약물을 투여하지 않은 환자에게는 효과가 없었다고 기록했습니다.

전반적으로, 이러한 발견은 시롤리무스 치료가 총 신장 부피와 작은 낭종이 차지하는 신장 부피의 추가 증가를 예방하거나 심지어 감소시켜 궁극적으로 신장 질환 진행을 중단시키는 효능을 문서화하는 것을 목표로 하는 ADPKD 환자에 대한 전향적 연구 설계의 기초를 제공합니다. 본 연구의 추가 목적으로 ADPKD 환자에게 시롤리무스를 투여했을 때의 안전성 프로파일을 평가할 것입니다.

목적 이 연구의 일반적인 목적은 ADPKD 및 정상적인 신기능 또는 경증에서 중등도의 신기능 부전이 있는 성인 환자의 기존 요법과 비교하여 시롤리무스를 사용한 6개월 치료의 효능과 안전성을 평가하는 것입니다. . 특히 우리는 6개월 추적 기간 동안 시롤리무스와 기존 치료 ADPKD 그룹의 총 신장 용적의 기준선에 대한 변화를 비교할 것입니다.

연구 설계 이 연구는 ADPKD 환자(n=16)에서 혈압을 적절하게 조절하기 위해 기존의 항고혈압 요법에 추가로 제공되는 시롤리무스로 기준선 평가 및 6개월 치료 기간을 갖는 무작위, 종단, 개방, 교차 연구입니다. .

시롤리무스 환자는 주기적인 전혈 농도 측정과 함께 3mg의 경구 일일 용량부터 시롤리무스를 투여받습니다. 일일 용량은 시롤리무스 농도를 10-15 ng/ml 이내로 유지하도록 조정됩니다. 약물 수준은 치료 시작 후 5일째 및 첫 달 동안 2주마다 평가되며; 이후 시롤리무스 농도는 연구가 끝날 때까지 매달 간격(또는 약물 용량 조정 후 5일)으로 모니터링됩니다.

기존 요법 ADPKD 환자를 위한 특정 요법은 없습니다. 기존의 치료는 일반적으로 고혈압 환자에게 항고혈압제를 투여하는 것과 관련이 있습니다. 따라서 본 연구에서는 임상적으로 필요하다고 판단되지 않는 한 전체 연구 기간 동안 항고혈압제 치료에 큰 변화를 주지 않아야 합니다(단, 변화 이유는 CRF에 명확하게 설명되어야 함). 동일한 수준의 혈압 조절(목표 수축기/이완기 혈압 <130/80mnHg)을 유지하기 위해 진행 중인 치료 용량의 작은 변화만 권장됩니다. 이 접근법은 일부 효능 변수(요단백 배설률 등)에 대한 병용 치료의 변화로 인한 교란 효과를 최소화하는 것을 목표로 합니다.