진행성 전이성 전립선암 환자의 항-OX40, 사이클로포스파마이드(CTX) 및 방사선

이전에 안드로겐 절제술과 도세탁셀에 실패한 전이성 PC 환자에게 Phase Ib 시험 디자인을 사용할 것입니다. CTX는 1일차에도 시행됩니다. 모든 환자는 AM에서 4일차에 최대 3개의 뼈 전이 부위에 RT(단일 분할에서 800cGy)를 받습니다. 항-OX40 0.4mg/kg IV를 4일, 6일 및 8일에 제공합니다. CTX, RT 및 항-OX40의 시기는 전임상 모델 및 CTX와 RT의 시너지 효과가 항-OX40 투여 후 1주일 이상 투여되었을 때 감소하고 3일 이내에 투여되었을 때 최대화된다는 관찰에 근거합니다. 항-OX40 시작. 제안된 방사선 량은 일반적으로 PC의 뼈 통증을 완화하는 데 사용되며 일반적으로 심각한 혈구 감소증을 유발하지 않습니다. CTX 용량은 환자의 안전을 보장하기 위해 3~6명의 환자로 구성된 연속 코호트에서 증량됩니다. CTX의 용량 수준은 연구의 초기 단계에서 300, 600 및 900mg/m2가 될 것입니다. CTX 투여량의 범위는 일반적인 종양학 실습에서 일반적으로 사용되며 일시적인 혈구감소증이 나타날 가능성이 있지만 장기간의 골수억제를 유도할 것으로 예상되지 않습니다. 동시 CTX 및 RT는 연구자가 제안하는 것보다 훨씬 더 높은 용량 강도에서 내약성이 우수하므로(52-54), 연구자는 항-OX40 이전의 조합에서 심각한 부작용을 예상하지 않습니다. 안전성을 고려하여 연구자들은 전립선암에 걸린 남성의 높은 비율이 골반에 뼈 전이가 있기 때문에 같은 날 CTX와 RT를 제공하지 않습니다. 골반에 대한 RT는 투여 후 24-36시간 내에 방광에 축적될 수 있는 CTX의 대사 산물(예: 아크롤레인)에 의해 악화되는 방사선 방광염을 유발할 수 있습니다. 임상시험의 용량 증량 부분 후 Simon 2단계 설계를 사용하여 최대 총 37명의 환자에 대해 임상 반응이 나타나면 최대 20명의 추가 환자가 최대 허용 CTX 용량으로 연구에 등록할 수 있습니다(섹션 10 참조). 자세한 내용은).

시험의 주요 임상 목표는 독성을 특성화하고 항-OX40, CTX 및 RT 조합의 반응률을 추정하는 것입니다. 방사선 사진 및 PSA 응답이 모두 뒤따를 것입니다. RECIST는 방사선학적 평가에 사용되며 유의한 PSA 반응은 PCWG2 지침(55)에 따라 치료 시작 후 3주 및 6주에 측정된 기준선에서 50% 이상 감소한 것으로 정의됩니다.

환자는 용량 제한 독성이 없다고 가정하여 각 코호트에 연속적으로 등록합니다. 코호트당 3명의 환자를 치료하고 용량 제한 독성이 없으면 다음 코호트로 등록을 시작할 수 있습니다. 임의의 코호트에서 처음 3명의 환자에게 용량 제한 독성이 나타나면 추가로 3명의 환자가 해당 코호트에 등록됩니다.* 이 투약 전략은 CTX의 3배 증가를 허용할 것입니다.

이 연구의 주요 가설은 CTX와 RT가 자가 백신 접종을 위한 항원 공급원을 제공하는 종양 분해를 유도하고 항-OX40이 광범위한 전립선암 항원에 걸쳐 CD8 매개 이펙터 반응을 증폭시켜 전립선암의 추가 퇴행을 초래한다는 것입니다. . 연구자들은 항-OX40이 순환 또는 종양내 Treg를 증가시키지 않을 것이며 이것이 면역 반응을 추가로 증가시키는 데 도움이 될 것이라고 예측합니다.

*연구의 용량 증량 부분의 경우, 모든 코호트의 처음 2명의 환자는 연속 주에 치료를 받을 수 있습니다. 용량 제한 독성이 없는 경우 세 번째 환자는 두 번째 환자가 항-OX40을 완료한 후 28일 후에 치료를 시작할 수 있습니다. 세 번째 환자에게 DLT가 없으면 세 번째 환자가 항-OX40을 완료한 후 28일 후에 다음 코호트를 열 수 있습니다. 임의의 코호트에서 환자 3에서 DLT가 발생하면 이전 환자가 DLT가 없다고 가정하고 항-OX40을 완료한 후 28일마다 한 환자의 빈도로 최대 3명의 추가 환자가 동일한 코호트에 등록됩니다.