Anty-OX40, cyklofosfamid (CTX) i radioterapia u pacjentów z postępującym rakiem prostaty z przerzutami

Projekt badania fazy Ib zostanie zastosowany u pacjentów z PC z przerzutami, u których nie powiodła się wcześniejsza ablacja androgenowa i docetaksel. CTX zostanie podany również w dniu 1. Wszyscy pacjenci otrzymają RT (800 cGy w pojedynczej frakcji) do maksymalnie 3 miejsc przerzutów do kości w dniu 4 rano. Anty-OX40 w dawce 0,4 mg/kg dożylnie zostanie podane w dniach 4, 6 i 8. Czas podawania CTX, RT i anty-OX40 opiera się na modelach przedklinicznych i obserwacji, że synergia CTX i RT jest zmniejszona, gdy są podawane dłużej niż jeden tydzień po anty-OX40 i jest maksymalna, gdy jest podana w ciągu 3 dni uruchomienia anty-OX40. Proponowana dawka promieniowania jest powszechnie stosowana do łagodzenia bólu kostnego w PC i generalnie nie wywołuje znaczących cytopenii. Dawka CTX będzie zwiększana w kolejnych kohortach po 3-6 pacjentów, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjentów. Poziomy dawek CTX będą wynosić 300, 600 i 900 mg/m2 dożylnie w początkowej fazie badań. Zakres dawek CTX jest powszechnie stosowany w ogólnej praktyce onkologicznej i nie oczekuje się, że wywoła przedłużoną mielosupresję, chociaż prawdopodobne są przemijające cytopenie. Równoczesne stosowanie CTX i RT było dobrze tolerowane przy znacznie wyższych dawkach niż te proponowane przez badaczy (52-54), zatem badacze nie spodziewają się znaczących działań niepożądanych z połączenia przed anty-OX40. Ze względów bezpieczeństwa badacze nie podają CTX i RT tego samego dnia, ponieważ wysoki odsetek mężczyzn z rakiem prostaty ma przerzuty do kości w miednicy. RT do miednicy może spowodować popromienne zapalenie pęcherza moczowego, które może zostać zaostrzone przez metabolity CTX (np. akroleinę), które mogą gromadzić się w pęcherzu w ciągu 24-36 godzin po podaniu. Po części badania polegającej na eskalacji dawki do badania może zostać włączonych do 20 dodatkowych pacjentów z maksymalną tolerowaną dawką CTX, jeśli zaobserwowana zostanie odpowiedź kliniczna, maksymalnie łącznie 37 pacjentów przy użyciu dwuetapowego schematu Simona (patrz rozdział 10). dla szczegółów).

Głównym celem klinicznym badania będzie scharakteryzowanie toksyczności i oszacowanie odsetka odpowiedzi kombinacji anty-OX40, CTX i RT. Obserwowane będą zarówno odpowiedzi radiologiczne, jak i PSA. RECIST zostanie wykorzystany do oceny radiograficznej, a istotna odpowiedź PSA zostanie zdefiniowana jako 50% lub większy spadek w stosunku do wartości wyjściowych, mierzony po 3 i 6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, zgodnie z wytycznymi PCWG2 (55).

Pacjenci będą kolejno włączani do każdej kohorty, zakładając brak toksyczności ograniczającej dawkę. Trzech pacjentów będzie leczonych na kohortę i jeśli nie wystąpią toksyczności ograniczające dawkę, można rozpocząć rekrutację do następnej kohorty. Jeśli u pierwszych trzech pacjentów w dowolnej kohorcie wystąpi toksyczność ograniczająca dawkę, wówczas do tej kohorty zostanie włączonych dodatkowych trzech pacjentów.* Taka strategia dawkowania pozwoli na trzykrotne zwiększenie CTX.

Główną hipotezą tego badania jest to, że CTX i RT będą indukować rozpad guza, zapewniając źródło antygenu do samodzielnego szczepienia, a anty-OX40 wzmocni odpowiedzi efektorowe, w których pośredniczy CD8, w szerokim spektrum antygenów raka prostaty, powodując dalszą regresję raka prostaty . Badacze przewidują, że anty-OX40 nie zwiększy krążących lub wewnątrzguzowych Treg, a to powinno pomóc w dalszym wzmocnieniu odpowiedzi immunologicznych.

*W przypadku części badania dotyczącej zwiększania dawki pierwszych 2 pacjentów w dowolnej kohorcie można leczyć przez kolejne tygodnie. Jeśli nie ma toksyczności ograniczającej dawkę, trzeci pacjent może rozpocząć leczenie 28 dni po zakończeniu leczenia anty-OX40 przez drugiego pacjenta. Jeśli trzeci pacjent nie ma DLT, następna kohorta może zostać otwarta 28 dni po ukończeniu leczenia anty-OX40 przez trzeciego pacjenta. Jeśli DLT wystąpi u pacjenta 3 w dowolnej kohorcie, wówczas do tej samej kohorty zapisze się do 3 kolejnych pacjentów z częstotliwością jednego pacjenta co 28 dni po zakończeniu leczenia anty-OX40 przez poprzedniego pacjenta, przy założeniu braku DLT.