Anti-OX40, ciclofosfamida (CTX) e radiação em pacientes com câncer de próstata metastático progressivo

Um projeto de estudo de Fase Ib será empregado em pacientes com PC metastático que falharam na ablação androgênica anterior e docetaxel. O CTX também será administrado no Dia 1. Todos os pacientes receberão RT (800 cGy em uma única fração) para até 3 locais metastáticos ósseos no dia 4 na manhã. Anti-OX40 a 0,4 mg/kg IV será administrado nos dias 4, 6 e 8. O tempo de CTX, RT e anti-OX40 é baseado em modelos pré-clínicos e na observação de que as sinergias de CTX e RT são reduzidas quando administradas mais de uma semana após o anti-OX40 e são maximizadas quando administradas dentro de 3 dias de iniciar o anti-OX40. A dose de radiação proposta é comumente usada para aliviar a dor óssea no PC e geralmente não induz citopenias significativas. A dose de CTX será aumentada em coortes sucessivas de 3 a 6 pacientes para garantir a segurança do paciente. Os níveis de dose de CTX serão 300, 600 e 900 mg/m2 por via intravenosa na fase inicial do estudo. A gama de doses de CTX é comumente usada na prática oncológica geral e não se espera que induza mielossupressão prolongada, embora citopenias transitórias sejam prováveis. CTX e RT concomitantes têm sido bem tolerados em intensidades de dose muito mais altas do que as propostas pelos investigadores (52-54), portanto, os investigadores não esperam eventos adversos significativos da combinação antes do anti-OX40. Como uma consideração de segurança, os investigadores não estão administrando CTX e RT no mesmo dia, pois uma alta proporção de homens com câncer de próstata apresenta metástases ósseas na pelve. A RT na pelve pode causar cistite por radiação que seria exacerbada pelos metabólitos do CTX (por exemplo, acroleína) que podem se acumular na bexiga nas 24-36 horas após a administração. Após a parte de escalonamento de dose do estudo, até 20 pacientes adicionais podem se inscrever no estudo na dose máxima tolerada de CTX se forem observadas respostas clínicas, para um total máximo de 37 pacientes usando um projeto Simon de dois estágios (consulte a Seção 10 para detalhes).

O principal objetivo clínico do ensaio será caracterizar a toxicidade e estimar a taxa de resposta da combinação de anti-OX40, CTX e RT. As respostas radiográficas e de PSA serão seguidas. RECIST será usado para avaliação radiográfica e uma resposta PSA significativa será definida como uma diminuição de 50% ou mais da linha de base medida em 3 e 6 semanas após o início do tratamento com base nas diretrizes do PCWG2 (55).

Os pacientes serão inscritos consecutivamente em cada coorte, assumindo que não há toxicidades limitantes de dose. Três pacientes serão tratados por coorte e, se não houver toxicidades limitantes de dose, a inscrição para a próxima coorte poderá começar. Se uma toxicidade limitante da dose for encontrada nos três primeiros pacientes em qualquer coorte, outros três pacientes serão incluídos nessa coorte.* Esta estratégia de dosagem permitirá uma escalada de três vezes de CTX.

A principal hipótese deste estudo é que CTX e RT induzirão a destruição do tumor, fornecendo uma fonte de antígeno para autovacinação e o anti-OX40 amplificará as respostas efetoras mediadas por CD8 em um amplo espectro de antígenos de câncer de próstata, resultando em regressão adicional do câncer de próstata . Os investigadores prevêem que o anti-OX40 não aumentará Treg circulante ou intratumoral, e isso deve ajudar a aumentar ainda mais as respostas imunes.

*Para a porção de escalonamento de dose do estudo, os 2 primeiros pacientes em qualquer coorte podem ser tratados em semanas consecutivas. Se não houver toxicidades limitantes de dose, o terceiro paciente poderá iniciar o tratamento 28 dias após o segundo paciente ter concluído o anti-OX40. Se o terceiro paciente não tiver DLT, a próxima coorte pode abrir 28 dias após o terceiro paciente ter completado o anti-OX40. Se ocorrer um DLT com o paciente 3 em qualquer coorte, até mais 3 pacientes serão inscritos no mesmo coorte com uma frequência de um paciente a cada 28 dias após o paciente anterior ter concluído o anti-OX40 assumindo que não há DLT.