Anti-OX40, cyklofosfamid (CTX) og stråling hos pasienter med progressiv metastatisk prostatakreft

En fase Ib studiedesign vil bli brukt på pasienter med metastatisk PC som har mislyktes tidligere androgenablasjon og docetaxel. CTX vil også bli administrert på dag 1. Alle pasienter vil motta RT (800 cGy i en enkelt fraksjon) til opptil 3 benmetastatiske steder på dag 4 om morgenen. Anti-OX40 ved 0,4 mg/kg IV vil bli gitt på dag 4, 6 og 8. Tidspunktet for CTX, RT og anti-OX40 er basert på de prekliniske modellene og observasjonen av at synergiene til CTX og RT reduseres når de gis mer enn én uke etter anti-OX40 og maksimeres når de gis innen 3 dager av å starte anti-OX40. Den foreslåtte stråledosen brukes ofte for å lindre bensmerter i PC og vil generelt ikke indusere signifikante cytopenier. CTX-dosen vil bli eskalert i påfølgende kohorter på 3 - 6 pasienter for å sikre pasientsikkerhet. Dosenivåene av CTX vil være 300, 600 og 900 mg/m2 intravenøst ​​i den innledende fasen av studien. Utvalget av CTX-doser brukes ofte i generell onkologisk praksis og forventes ikke å indusere forlenget myelosuppresjon, selv om forbigående cytopenier er sannsynlig. Samtidig CTX og RT har blitt godt tolerert ved mye høyere dose-intensiteter enn etterforskerne foreslår (52-54), og derfor forventer etterforskerne ikke signifikante bivirkninger fra kombinasjonen før anti-OX40. Som en sikkerhetshensyn gir etterforskerne ikke CTX og RT samme dag som en høy andel menn med prostatakreft har benmetastaser i bekkenet. RT til bekkenet kan forårsake strålingscystitt som vil bli forverret av metabolittene til CTX (f.eks. akrolein) som kan akkumuleres i blæren i løpet av 24-36 timer etter administrering. Etter doseøkningsdelen av studien kan opptil 20 ekstra pasienter delta i studien med den maksimalt tolererte CTX-dosen hvis klinisk respons sees, for maksimalt totalt 37 pasienter som bruker et Simon-to-trinns design (se avsnitt 10 for detaljer).

Hovedformålet med studien vil være å karakterisere toksisitet og estimere responsraten for kombinasjonen av anti-OX40, CTX og RT. Både røntgen- og PSA-svar vil bli fulgt. RECIST vil bli brukt til radiografisk vurdering og en signifikant PSA-respons vil bli definert som en reduksjon på 50 % eller mer fra baseline målt 3 og 6 uker etter behandlingsstart basert på PCWG2-retningslinjene (55).

Pasienter vil registrere seg fortløpende til hver kohort forutsatt at ingen dosebegrensende toksisiteter. Tre pasienter vil bli behandlet per kohort, og dersom det ikke er dosebegrensende toksisiteter, kan innrullering til neste kohort starte. Hvis en dosebegrensende toksisitet påtreffes hos de tre første pasientene i en kohort, vil ytterligere tre pasienter bli registrert i den kohorten.* Denne doseringsstrategien vil tillate en tre ganger eskalering av CTX.

Hovedhypotesen for denne studien er at CTX og RT vil indusere tumornedbrytning som gir en kilde til antigen for selvvaksinering og anti-OX40 vil forsterke CD8-mediert effektorrespons over et bredt spekter av prostatakreftantigener som resulterer i ytterligere regresjon av prostatakreft . Etterforskerne spår at anti-OX40 ikke vil øke sirkulerende eller intratumoral Treg, og dette bør bidra til å øke immunresponsen ytterligere.

*For doseøkningsdelen av studien kan de 2 første pasientene i en hvilken som helst kohort behandles i påfølgende uker. Hvis det ikke er noen dosebegrensende toksisiteter, kan den tredje pasienten begynne behandlingen 28 dager etter at den andre pasienten har fullført anti-OX40. Hvis den tredje pasienten ikke har noen DLT, kan neste kohort åpne 28 dager etter at den tredje pasienten har fullført anti-OX40. Hvis en DLT oppstår med pasient 3 i en kohort, vil opptil 3 flere pasienter registrere seg i samme kohort med en frekvens på én pasient hver 28. dag etter at forrige pasient har fullført anti-OX40, forutsatt at ingen DLT.