Anti-OX40, Cyclofosfamide (CTX) en bestraling bij patiënten met progressieve gemetastaseerde prostaatkanker

Er zal een fase Ib-proefontwerp worden gebruikt bij patiënten met gemetastaseerde pc bij wie eerdere androgeenablatie en docetaxel hebben gefaald. CTX zal ook op dag 1 worden toegediend. Alle patiënten krijgen RT (800 cGy in een enkele fractie) op maximaal 3 botmetastasen op dag 4 in de ochtend. Anti-OX40 met 0,4 mg/kg IV wordt gegeven op dag 4, 6 en 8. De timing van CTX, RT en anti-OX40 is gebaseerd op de preklinische modellen en de observatie dat de synergieën van CTX en RT worden verminderd wanneer ze meer dan een week na anti-OX40 worden gegeven en worden gemaximaliseerd wanneer ze binnen 3 dagen worden gegeven van het starten van anti-OX40. De voorgestelde stralingsdosis wordt vaak gebruikt om botpijn bij pc te verlichten en zal over het algemeen geen significante cytopenie veroorzaken. De CTX-dosis wordt verhoogd in opeenvolgende cohorten van 3 - 6 patiënten om de veiligheid van de patiënt te waarborgen. De dosisniveaus van CTX zullen in de beginfase van het onderzoek 300, 600 en 900 mg/m2 intraveneus zijn. Het bereik van CTX-doses wordt vaak gebruikt in de algemene oncologische praktijk en zal naar verwachting geen langdurige myelosuppressie veroorzaken, hoewel voorbijgaande cytopenieën waarschijnlijk zijn. Gelijktijdige CTX en RT werden goed verdragen bij veel hogere dosisintensiteiten dan de onderzoekers voorstellen (52-54), dus verwachten de onderzoekers geen significante bijwerkingen van de combinatie vóór anti-OX40. Uit veiligheidsoverwegingen geven de onderzoekers CTX en RT niet op dezelfde dag, aangezien een groot deel van de mannen met prostaatkanker botmetastasen in het bekken heeft. RT naar het bekken kan stralingscystitis veroorzaken die zou worden verergerd door de metabolieten van CTX (bijv. Acroleïne) die zich binnen 24-36 uur na toediening in de blaas kunnen ophopen. Na het dosis-escalatiegedeelte van de studie kunnen maximaal 20 extra patiënten deelnemen aan de studie met de maximaal getolereerde CTX-dosis als klinische reacties worden waargenomen, voor een maximum van in totaal 37 patiënten met een Simon tweefasenontwerp (zie Sectie 10 voor details).

Het belangrijkste klinische doel van de studie zal zijn om de toxiciteit te karakteriseren en het responspercentage van de combinatie van anti-OX40, CTX en RT te schatten. Zowel radiografische als PSA-reacties zullen worden gevolgd. RECIST zal worden gebruikt voor radiografische beoordeling en een significante PSA-respons zal worden gedefinieerd als een afname van 50% of meer ten opzichte van de uitgangswaarde, gemeten 3 en 6 weken na het begin van de behandeling op basis van de PCWG2-richtlijnen (55).

Patiënten worden achtereenvolgens ingeschreven in elk cohort, ervan uitgaande dat er geen dosisbeperkende toxiciteiten zijn. Per cohort zullen drie patiënten worden behandeld en als er geen dosisbeperkende toxiciteiten zijn, kan de inschrijving voor het volgende cohort beginnen. Als bij de eerste drie patiënten in een cohort een dosisbeperkende toxiciteit wordt aangetroffen, worden er drie extra patiënten in dat cohort opgenomen.* Deze doseringsstrategie zal een drievoudige escalatie van CTX mogelijk maken.

De hoofdhypothese van deze studie is dat CTX en RT tumorafbraak zullen veroorzaken, wat een bron van antigeen vormt voor zelfvaccinatie, en dat anti-OX40 CD8-gemedieerde effectorresponsen zal versterken over een breed spectrum van prostaatkankerantigenen, resulterend in verdere regressie van prostaatkanker. . De onderzoekers voorspellen dat anti-OX40 de circulerende of intratumorale Treg niet zal verhogen, en dit zou moeten helpen om de immuunresponsen verder te versterken.

*Voor het dosisescalatiegedeelte van het onderzoek kunnen de eerste 2 patiënten in elk cohort in opeenvolgende weken worden behandeld. Als er geen dosisbeperkende toxiciteiten zijn, kan de derde patiënt met de behandeling beginnen 28 dagen nadat de tweede patiënt anti-OX40 heeft voltooid. Als de derde patiënt geen DLT heeft, kan het volgende cohort worden geopend 28 dagen nadat de derde patiënt anti-OX40 heeft voltooid. Als er een DLT optreedt bij patiënt 3 in een cohort, zullen maximaal 3 extra patiënten zich inschrijven voor hetzelfde cohort met een frequentie van één patiënt per 28 dagen nadat de vorige patiënt anti-OX40 heeft voltooid, ervan uitgaande dat er geen DLT is.