Anti-OX40, ciklofoszfamid (CTX) és sugárzás progresszív áttétes prosztatarákban szenvedő betegeknél

Fázis Ib vizsgálati tervet fognak alkalmazni olyan metasztatikus PC-s betegeknél, akiknél korábban sikertelen volt az androgén abláció és a docetaxel. A CTX-et szintén az 1. napon adják be. Minden beteg kap RT-t (800 cGy egyetlen frakcióban) legfeljebb 3 csontmetasztatikus helyre a délelőtti 4. napon. Az Anti-OX40 0,4 mg/kg IV-ben a 4., 6. és 8. napon kerül beadásra. A CTX, RT és anti-OX40 időzítése a preklinikai modelleken és azon a megfigyelésen alapul, hogy a CTX és RT szinergiája csökken, ha több mint egy héttel az anti-OX40 beadása után adják be, és maximalizálják, ha 3 napon belül adják be. a kiindulási anti-OX40. A javasolt sugárdózist általában a csontfájdalmak enyhítésére használják PC-ben, és általában nem okoz jelentős citopéniát. A CTX-dózist 3-6 betegből álló egymást követő csoportokban emelik a betegek biztonsága érdekében. A CTX dózisszintje intravénásan 300, 600 és 900 mg/m2 lesz a vizsgálat kezdeti szakaszában. A CTX-dózisok tartományát általában az általános onkológiai gyakorlatban használják, és várhatóan nem okoznak hosszan tartó mieloszuppressziót, bár átmeneti citopéniák valószínűek. Az egyidejű CTX és RT jól tolerálható sokkal nagyobb dózisintenzitás mellett, mint amit a vizsgálók javasolnak (52-54), így a kutatók nem számítanak jelentős nemkívánatos eseményekre az anti-OX40 előtti kombinációtól. Biztonsági megfontolásból a kutatók nem adnak CTX-et és RT-t ugyanazon a napon, mivel a prosztatarákban szenvedő férfiak nagy részénél vannak csontáttétek a medencében. A medence RT-je besugárzásos cystitist okozhat, amelyet a CTX metabolitjai (például akrolein) súlyosbítanak, amelyek a beadást követő 24-36 órában felhalmozódhatnak a hólyagban. A vizsgálat dóziseszkalációs részét követően akár 20 további beteget is be lehet vonni a vizsgálatba a maximálisan tolerálható CTX-dózis mellett, ha klinikai válaszok észlelhetők, összesen legfeljebb 37 beteget, Simon kétlépcsős elrendezést alkalmazva (lásd 10. a részletekért).

A vizsgálat fő klinikai célja a toxicitás jellemzése és az anti-OX40, CTX és RT kombinációjának válaszarányának becslése lesz. Mind a radiográfiai, mind a PSA válaszokat követni fogják. A RECIST-t a radiográfiai értékeléshez használják, és a szignifikáns PSA-választ a PCWG2 irányelvek alapján a kezelés megkezdése után 3 és 6 héttel mért 50%-os vagy nagyobb csökkenésként határozzák meg (55).

A betegeket egymást követően kell beiratkozni minden kohorszba, feltételezve, hogy nincs dóziskorlátozó toxicitás. Kohorsonként három beteget kezelnek, és ha nincsenek dóziskorlátozó toxicitások, megkezdődhet a következő csoportba való felvétel. Ha bármely kohorsz első három betegénél dóziskorlátozó toxicitást észlelnek, akkor további három beteget vesznek fel ebbe a kohorszba.* Ez az adagolási stratégia lehetővé teszi a CTX háromszoros növelését.

A tanulmány fő hipotézise az, hogy a CTX és az RT a tumor lebomlását indukálja, antigénforrást biztosítva az önoltáshoz, az anti-OX40 pedig felerősíti a CD8-közvetített effektor válaszokat a prosztatarák antigének széles spektrumában, ami a prosztatarák további regresszióját eredményezi. . A kutatók azt jósolják, hogy az anti-OX40 nem növeli a keringő vagy az intratumorális Treg-et, és ez hozzájárulhat az immunválaszok további fokozásához.

*A vizsgálat dóziseszkalációs részében bármely kohorsz első 2 betege egymást követő heteken kezelhető. Ha nincs dóziskorlátozó toxicitás, akkor a harmadik beteg 28 nappal azután kezdheti meg a kezelést, hogy a második beteg befejezte az anti-OX40 kezelést. Ha a harmadik betegnek nincs DLT-je, akkor a következő kohorsz 28 nappal azután nyílik meg, hogy a harmadik beteg befejezte az anti-OX40 kezelést. Ha bármelyik kohorszban DLT fordul elő a 3. betegnél, akkor akár 3 további beteg is beiratkozik ugyanabba a kohorszba 28 naponként egy beteg gyakorisággal, miután az előző beteg befejezte az anti-OX40-et, feltételezve, hogy nincs DLT.