Anti-OX40, cyclophosphamide (CTX) et radiothérapie chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique progressif

Une conception d'essai de phase Ib sera utilisée chez des patients atteints de PC métastatique qui ont échoué à l'ablation androgénique antérieure et au docétaxel. Le CTX sera également administré le jour 1. Tous les patients recevront une RT (800 cGy en une seule fraction) jusqu'à 3 sites métastatiques osseux le jour 4 du matin. L'anti-OX40 à 0,4 mg/kg IV sera administré les jours 4, 6 et 8. Le calendrier de CTX, RT et anti-OX40 est basé sur les modèles précliniques et l'observation que les synergies de CTX et RT sont réduites lorsqu'elles sont administrées plus d'une semaine après l'anti-OX40 et sont maximisées lorsqu'elles sont administrées dans les 3 jours de démarrage anti-OX40. La dose de rayonnement proposée est couramment utilisée pour pallier les douleurs osseuses chez les PC et n'induit généralement pas de cytopénies importantes. La dose de CTX sera augmentée dans des cohortes successives de 3 à 6 patients pour assurer la sécurité des patients. Les niveaux de dose de CTX seront de 300, 600 et 900 mg/m2 par voie intraveineuse au stade initial de l'étude. La gamme de doses de CTX est couramment utilisée dans la pratique générale de l'oncologie et ne devrait pas induire une myélosuppression prolongée, bien que des cytopénies transitoires soient probables. La CTX et la RT simultanées ont été bien tolérées à des intensités de dose beaucoup plus élevées que celles proposées par les chercheurs (52-54), ainsi les chercheurs ne s'attendent pas à des effets indésirables significatifs de la combinaison avant l'anti-OX40. Pour des raisons de sécurité, les chercheurs n'administrent pas de CTX et de RT le même jour, car une forte proportion d'hommes atteints d'un cancer de la prostate ont des métastases osseuses dans le bassin. La RT au bassin pourrait provoquer une cystite radique qui serait exacerbée par les métabolites du CTX (par exemple, l'acroléine) qui peuvent s'accumuler dans la vessie dans les 24 à 36 heures suivant l'administration. Après la partie d'escalade de dose de l'essai, jusqu'à 20 patients supplémentaires peuvent s'inscrire à l'étude à la dose maximale tolérée de CTX si des réponses cliniques sont observées, pour un total maximum de 37 patients utilisant une conception en deux étapes de Simon (voir la section 10 pour plus de détails).

L'objectif clinique principal de l'essai sera de caractériser la toxicité et d'estimer le taux de réponse de l'association anti-OX40, CTX et RT. Les réponses radiographiques et PSA seront suivies. RECIST sera utilisé pour l'évaluation radiographique et une réponse PSA significative sera définie comme une diminution de 50 % ou plus par rapport à la ligne de base mesurée à 3 et 6 semaines après le début du traitement sur la base des directives du PCWG2 (55).

Les patients s'inscriront consécutivement à chaque cohorte en supposant qu'il n'y a pas de toxicité limitant la dose. Trois patients seront traités par cohorte et s'il n'y a pas de toxicités limitant la dose, l'inscription à la cohorte suivante peut commencer. Si une toxicité dose-limitante est rencontrée chez les trois premiers patients d'une cohorte, alors trois patients supplémentaires seront inscrits dans cette cohorte.* Cette stratégie de dosage permettra une triple escalade du CTX.

L'hypothèse principale de cette étude est que le CTX et la RT induiront une dégradation tumorale fournissant une source d'antigène pour l'auto-vaccination et l'anti-OX40 amplifiera les réponses effectrices médiées par CD8 sur un large spectre d'antigènes du cancer de la prostate, entraînant une régression supplémentaire du cancer de la prostate. . Les chercheurs prédisent que l'anti-OX40 n'augmentera pas les Treg circulants ou intratumoraux, ce qui devrait contribuer à augmenter davantage les réponses immunitaires.

*Pour la partie d'escalade de dose de l'étude, les 2 premiers patients de n'importe quelle cohorte peuvent être traités pendant des semaines consécutives. S'il n'y a pas de toxicité limitant la dose, le troisième patient peut commencer le traitement 28 jours après que le deuxième patient a terminé l'anti-OX40. Si le troisième patient n'a pas de DLT, la cohorte suivante peut ouvrir 28 jours après que le troisième patient a terminé l'anti-OX40. Si un DLT se produit avec le patient 3 dans n'importe quelle cohorte, alors jusqu'à 3 patients supplémentaires s'inscriront dans la même cohorte à une fréquence d'un patient tous les 28 jours après que le patient précédent a terminé l'anti-OX40 en supposant qu'il n'y a pas de DLT.