Anti-OX40, cyklofosfamid (CTX) a záření u pacientů s progresivním metastatickým karcinomem prostaty

U pacientů s metastatickým PC, u kterých selhala předchozí androgenní ablace a docetaxel, bude použit design studie fáze Ib. CTX bude podáván také v den 1. Všichni pacienti dostanou RT (800 cGy v jedné frakci) až do 3 kostních metastáz v den 4 v dopoledních hodinách. Anti-OX40 v dávce 0,4 mg/kg IV bude podáván ve dnech 4, 6 a 8. Načasování CTX, RT a anti-OX40 je založeno na předklinických modelech a pozorování, že synergie CTX a RT jsou sníženy, když jsou podávány déle než jeden týden po anti-OX40, a jsou maximalizovány, když jsou podávány do 3 dnů spuštění anti-OX40. Navrhovaná dávka záření se běžně používá ke zmírnění bolesti kostí u PC a obecně nevyvolá významné cytopenie. Dávka CTX bude eskalována v postupných kohortách 3-6 pacientů, aby byla zajištěna bezpečnost pacientů. Úrovně dávek CTX budou 300, 600 a 900 mg/m2 intravenózně v počáteční fázi studie. Rozsah dávek CTX se běžně používá ve všeobecné onkologické praxi a neočekává se, že by indukoval prodlouženou myelosupresi, i když jsou pravděpodobné přechodné cytopenie. Souběžná CTX a RT byla dobře tolerována při mnohem vyšších intenzitách dávek, než navrhují výzkumní pracovníci (52–54), takže výzkumníci neočekávají významné nežádoucí účinky kombinace před anti-OX40. Z bezpečnostních důvodů výzkumníci nepodávají CTX a RT ve stejný den, protože vysoký podíl mužů s karcinomem prostaty má kostní metastázy v pánvi. RT do pánve by mohla způsobit radiační cystitidu, která by byla exacerbována metabolity CTX (např. akrolein), které se mohou akumulovat v močovém měchýři během 24-36 hodin po podání. Po části studie s eskalací dávky se pak může do studie zapsat až 20 dalších pacientů s maximální tolerovanou dávkou CTX, pokud jsou pozorovány klinické odpovědi, pro maximálně 37 pacientů s použitím Simonova dvoufázového designu (viz část 10 pro detaily).

Hlavním klinickým cílem studie bude charakterizovat toxicitu a odhadnout míru odpovědi na kombinaci anti-OX40, CTX a RT. Budou sledovány radiografické i PSA odpovědi. RECIST se použije k radiografickému hodnocení a významná odpověď PSA bude definována jako 50% nebo větší snížení od výchozí hodnoty naměřené 3 a 6 týdnů po zahájení léčby na základě doporučení PCWG2 (55).

Pacienti budou zařazováni postupně do každé kohorty za předpokladu, že žádné toxicity omezující dávku. V každé kohortě budou léčeni tři pacienti, a pokud se nevyskytnou žádné toxicity omezující dávku, může začít zařazení do další kohorty. Pokud se u prvních tří pacientů v kterékoli kohortě setkáte s toxicitou omezující dávku, budou do této kohorty zařazeni další tři pacienti.* Tato strategie dávkování umožní trojnásobnou eskalaci CTX.

Hlavní hypotézou této studie je, že CTX a RT vyvolají rozpad nádoru a poskytnou zdroj antigenu pro vlastní vakcinaci a anti-OX40 zesílí efektorové reakce zprostředkované CD8 napříč širokým spektrem antigenů rakoviny prostaty, což povede k další regresi rakoviny prostaty . Vyšetřovatelé předpovídají, že anti-OX40 nezvýší cirkulující nebo intratumorální Treg, a to by mělo pomoci dále posílit imunitní reakce.

*Pro část studie s eskalací dávky mohou být první 2 pacienti v jakékoli kohortě léčeni v po sobě jdoucích týdnech. Pokud neexistují žádné toxicity omezující dávku, může třetí pacient zahájit léčbu 28 dní poté, co druhý pacient dokončil léčbu anti-OX40. Pokud třetí pacient nemá DLT, může se další kohorta otevřít 28 dní poté, co třetí pacient dokončil anti-OX40. Pokud dojde k DLT u pacienta 3 v jakékoli kohortě, pak se do stejné kohorty zaregistrují až 3 další pacienti s frekvencí jednoho pacienta každých 28 dní poté, co předchozí pacient dokončil anti-OX40 za předpokladu, že DLT nedokončil.