進行性転移性前立腺癌患者における抗OX40、シクロホスファミド（CTX）および放射線

第 Ib 相試験デザインは、以前にアンドロゲン除去とドセタキセルに失敗した転移性 PC 患者に採用されます。 CTX は 1 日目にも投与されます。 すべての患者は、AM の 4 日目に最大 3 つの骨転移部位に対して RT (1 回の分割で 800 cGy) を受けます。 0.4 mg/kg IV の抗 OX40 を 4、6、8 日目に投与します。 CTX、RT、および抗 OX40 のタイミングは、前臨床モデルと、抗 OX40 の投与後 1 週間以上経過すると CTX と RT の相乗効果が低下し、3 日以内に投与されると最大になるという観察に基づいています。抗OX40の開始。 提案された放射線量は、PC の骨の痛みを緩和するために一般的に使用され、一般に重大な血球減少症を誘発しません。 CTXの用量は、患者の安全を確保するために、3〜6人の患者の連続コホートで段階的に増加します。 CTX の用量レベルは、試験の初期段階で静脈内に 300、600、および 900 mg/m2 になります。 CTX 投与量の範囲は、一般的な腫瘍学の診療で一般的に使用されており、一時的な血球減少症が発生する可能性がありますが、長期間の骨髄抑制を誘発するとは予想されません。 CTX と RT の同時投与は、研究者が提案しているよりもはるかに高い用量強度で忍容性が良好であったため (52-54)、研究者は抗 OX40 の前に併用による重大な有害事象を予期していません。 安全上の考慮事項として、前立腺がんの男性の高い割合が骨盤内に骨転移を有するため、治験責任医師はCTXとRTを同じ日に実施していません。 骨盤への放射線療法は放射線膀胱炎を引き起こす可能性があり、これは投与後 24 ～ 36 時間で膀胱に蓄積する可能性がある CTX の代謝産物 (アクロレインなど) によって悪化する可能性があります。 試験の用量漸増部分の後、最大 20 人の追加の患者が、サイモン 2 段階デザインを使用して最大合計 37 人の患者に対して、臨床反応が見られる場合、最大耐量の CTX 用量で試験に登録できます (セクション 10 を参照)。詳細については）。

この試験の主な臨床目的は、毒性を特徴付け、抗OX40、CTX、およびRTの組み合わせの反応率を推定することです。 レントゲン写真と PSA 応答の両方が追跡されます。 RECIST は X 線評価に使用され、有意な PSA 反応は、PCWG2 ガイドラインに基づいて治療開始後 3 および 6 週間で測定されたベースラインから 50% 以上の減少として定義されます (55)。

患者は、用量制限毒性がないと仮定して、各コホートに連続して登録します。 コホートごとに 3 人の患者が治療を受け、用量制限毒性がなければ、次のコホートへの登録を開始できます。 いずれかのコホートの最初の 3 人の患者で用量制限毒性が発生した場合、追加の 3 人の患者がそのコホートに登録されます。 この投与戦略は、CTX の 3 倍のエスカレーションを可能にします。

この研究の主な仮説は、CTX と RT が腫瘍崩壊を誘発し、自己ワクチン接種の抗原源を提供し、抗 OX40 が広範囲の前立腺癌抗原にわたって CD8 を介したエフェクター応答を増幅し、前立腺癌のさらなる退縮をもたらすというものです。 . 研究者らは、抗 OX40 が循環または腫瘍内 Treg を増加させないことを予測しており、これは免疫応答をさらに増強するのに役立つはずです。

*研究の用量漸増部分では、任意のコホートの最初の 2 人の患者を連続して治療することができます。 用量制限毒性がない場合、3 番目の患者は、2 番目の患者が抗 OX40 を完了してから 28 日後に治療を開始できます。 3 番目の患者に DLT がない場合、次のコホートは、3 番目の患者が抗 OX40 を完了してから 28 日後に開始できます。 いずれかのコホートで患者 3 に DLT が発生した場合、DLT がないと仮定して、前の患者が抗 OX40 を完了した後、28 日ごとに 1 人の患者の頻度で最大 3 人の患者が同じコホートに登録されます。