Anti-OX40, ciclofosfamide (CTX) e radiazioni in pazienti con carcinoma prostatico metastatico progressivo

Un disegno di sperimentazione di fase Ib sarà impiegato in pazienti con PC metastatico che hanno fallito la precedente ablazione con androgeni e docetaxel. Il CTX sarà somministrato anche il Day 1. Tutti i pazienti riceveranno RT (800 cGy in una singola frazione) fino a 3 siti metastatici ossei il giorno 4 al mattino. Anti-OX40 a 0,4 mg/kg EV verrà somministrato nei giorni 4, 6 e 8. I tempi di CTX, RT e anti-OX40 si basano sui modelli preclinici e sull'osservazione che le sinergie di CTX e RT si riducono quando vengono somministrate più di una settimana dopo l'anti-OX40 e sono massimizzate se somministrate entro 3 giorni di iniziare anti-OX40. La dose di radiazioni proposta è comunemente usata per alleviare il dolore osseo nella PC e generalmente non indurrà citopenie significative. La dose di CTX verrà aumentata in coorti successive di 3-6 pazienti per garantire la sicurezza del paziente. I livelli di dose di CTX saranno 300, 600 e 900 mg/m2 per via endovenosa nella fase iniziale dello studio. L'intervallo di dosi di CTX è comunemente usato nella pratica oncologica generale e non si prevede che induca una mielosoppressione prolungata, sebbene siano probabili citopenie transitorie. CTX e RT concomitanti sono stati ben tollerati a intensità di dose molto più elevate rispetto a quanto proposto dai ricercatori (52-54), quindi i ricercatori non si aspettano eventi avversi significativi dalla combinazione prima dell'anti-OX40. Per motivi di sicurezza, i ricercatori non stanno somministrando CTX e RT lo stesso giorno poiché un'alta percentuale di uomini con carcinoma prostatico presenta metastasi ossee nella pelvi. La RT al bacino potrebbe causare cistite da radiazioni che verrebbe esacerbata dai metaboliti del CTX (ad es. acroleina) che possono accumularsi nella vescica nelle 24-36 ore successive alla somministrazione. Dopo la fase di incremento della dose dello studio, fino a 20 ulteriori pazienti possono arruolarsi nello studio alla dose massima tollerata di CTX se si osservano risposte cliniche, per un totale massimo di 37 pazienti che utilizzano un disegno Simon a due stadi (vedere la Sezione 10 per dettagli).

Il principale obiettivo clinico dello studio sarà caratterizzare la tossicità e stimare il tasso di risposta della combinazione di anti-OX40, CTX e RT. Saranno seguite sia le risposte radiografiche che quelle del PSA. RECIST verrà utilizzato per la valutazione radiografica e una risposta significativa del PSA sarà definita come una riduzione del 50% o superiore rispetto al basale misurata a 3 e 6 settimane dopo l'inizio del trattamento sulla base delle linee guida PCWG2 (55).

I pazienti si arruoleranno consecutivamente a ciascuna coorte assumendo che non vi siano tossicità dose-limitanti. Saranno trattati tre pazienti per coorte e se non ci sono tossicità dose-limitanti, può iniziare l'arruolamento alla coorte successiva. Se si riscontra una tossicità dose-limitante nei primi tre pazienti di qualsiasi coorte, verranno arruolati altri tre pazienti in quella coorte.* Questa strategia di dosaggio consentirà una triplice escalation di CTX.

L'ipotesi principale di questo studio è che CTX e RT indurranno la disgregazione del tumore fornendo una fonte di antigene per l'auto-vaccinazione e l'anti-OX40 amplificherà le risposte effettrici mediate da CD8 attraverso un ampio spettro di antigeni del cancro alla prostata con conseguente ulteriore regressione del cancro alla prostata . I ricercatori prevedono che l'anti-OX40 non aumenterà le Treg circolanti o intratumorali, e questo dovrebbe aiutare ad aumentare ulteriormente le risposte immunitarie.

*Per la parte di aumento della dose dello studio, i primi 2 pazienti in qualsiasi coorte possono essere trattati per settimane consecutive. Se non ci sono tossicità limitanti la dose, il terzo paziente può iniziare il trattamento 28 giorni dopo che il secondo paziente ha completato l'anti-OX40. Se il terzo paziente non ha DLT, la coorte successiva può aprirsi 28 giorni dopo che il terzo paziente ha completato l'anti-OX40. Se si verifica una DLT con il paziente 3 in qualsiasi coorte, allora fino a 3 altri pazienti si arruolano nella stessa coorte con una frequenza di un paziente ogni 28 giorni dopo che il paziente precedente ha completato l'anti-OX40 assumendo che non ci sia DLT.