Anti-OX40, ciclofosfamida (CTX) y radiación en pacientes con cáncer de próstata metastásico progresivo

Se empleará un diseño de ensayo de Fase Ib en pacientes con CP metastásico que hayan fracasado con la ablación androgénica previa y docetaxel. CTX se administrará también el día 1. Todos los pacientes recibirán RT (800 cGy en una sola fracción) hasta en 3 sitios metastásicos óseos el día 4 por la mañana. Se administrará Anti-OX40 a 0,4 mg/kg IV los días 4, 6 y 8. Los tiempos de CTX, RT y anti-OX40 se basan en los modelos preclínicos y en la observación de que las sinergias de CTX y RT se reducen cuando se administran más de una semana después del anti-OX40 y se maximizan cuando se administran dentro de los 3 días. de iniciar anti-OX40. La dosis de radiación propuesta se usa comúnmente para paliar el dolor óseo en la PC y generalmente no inducirá citopenias significativas. La dosis de CTX se incrementará en cohortes sucesivas de 3 a 6 pacientes para garantizar la seguridad del paciente. Los niveles de dosis de CTX serán de 300, 600 y 900 mg/m2 por vía intravenosa en la etapa inicial del estudio. El rango de dosis de CTX se usa comúnmente en la práctica oncológica general y no se espera que induzca una mielosupresión prolongada, aunque es probable que se produzcan citopenias transitorias. La CTX y la RT concurrentes han sido bien toleradas a intensidades de dosis mucho más altas de lo que proponen los investigadores (52-54), por lo que los investigadores no esperan eventos adversos significativos de la combinación antes de anti-OX40. Como consideración de seguridad, los investigadores no administran CTX y RT el mismo día, ya que una alta proporción de hombres con cáncer de próstata tienen metástasis óseas en la pelvis. La RT a la pelvis podría causar cistitis por radiación que sería exacerbada por los metabolitos de CTX (por ejemplo, acroleína) que pueden acumularse en la vejiga en las 24-36 horas posteriores a la administración. Después de la parte del ensayo de escalada de dosis, hasta 20 pacientes adicionales pueden inscribirse en el estudio a la dosis máxima tolerada de CTX si se observan respuestas clínicas, para un total máximo de 37 pacientes utilizando un diseño de dos etapas de Simon (consulte la Sección 10 para detalles).

El principal objetivo clínico del ensayo será caracterizar la toxicidad y estimar la tasa de respuesta de la combinación de anti-OX40, CTX y RT. Se seguirán las respuestas tanto radiográficas como de PSA. RECIST se utilizará para la evaluación radiográfica y una respuesta significativa del PSA se definirá como una disminución del 50 % o más desde el valor inicial medido a las 3 y 6 semanas después del inicio del tratamiento según las pautas PCWG2 (55).

Los pacientes se inscribirán consecutivamente en cada cohorte, suponiendo que no haya toxicidades limitantes de la dosis. Se tratarán tres pacientes por cohorte y, si no hay toxicidades limitantes de la dosis, puede comenzar la inscripción en la próxima cohorte. Si se encuentra una toxicidad limitante de la dosis en los primeros tres pacientes en cualquier cohorte, entonces se inscribirán tres pacientes adicionales en esa cohorte.* Esta estrategia de dosificación permitirá una escalada triple de CTX.

La hipótesis principal de este estudio es que la CTX y la RT inducirán la descomposición del tumor proporcionando una fuente de antígeno para la autovacunación y el anti-OX40 amplificará las respuestas efectoras mediadas por CD8 en un amplio espectro de antígenos del cáncer de próstata, lo que dará como resultado una mayor regresión del cáncer de próstata. . Los investigadores predicen que el anti-OX40 no aumentará la Treg circulante o intratumoral, y esto debería ayudar a aumentar aún más las respuestas inmunitarias.

*Para la porción de aumento de dosis del estudio, los primeros 2 pacientes en cualquier cohorte pueden ser tratados en semanas consecutivas. Si no hay toxicidades limitantes de la dosis, el tercer paciente puede comenzar el tratamiento 28 días después de que el segundo paciente haya completado el anti-OX40. Si el tercer paciente no tiene DLT, entonces la próxima cohorte puede abrir 28 días después de que el tercer paciente haya completado el anti-OX40. Si ocurre una DLT con el paciente 3 en cualquier cohorte, hasta 3 pacientes más se inscribirán en la misma cohorte con una frecuencia de un paciente cada 28 días después de que el paciente anterior haya completado el tratamiento anti-OX40, suponiendo que no haya DLT.