Anti-OX40, Cyclophosphamid (CTX) und Bestrahlung bei Patienten mit progressivem metastasiertem Prostatakrebs

Ein Phase-Ib-Studiendesign wird bei Patienten mit metastasiertem PC angewendet, bei denen eine vorherige Androgenablation und Docetaxel fehlgeschlagen sind. CTX wird auch an Tag 1 verabreicht. Alle Patienten erhalten an Tag 4 vormittags RT (800 cGy in einer einzelnen Fraktion) an bis zu 3 Knochenmetastasenstellen. Anti-OX40 mit 0,4 mg/kg IV wird an den Tagen 4, 6 und 8 verabreicht. Der Zeitpunkt von CTX, RT und Anti-OX40 basiert auf den präklinischen Modellen und der Beobachtung, dass die Synergien von CTX und RT verringert werden, wenn sie mehr als eine Woche nach Anti-OX40 verabreicht werden, und maximiert werden, wenn sie innerhalb von 3 Tagen verabreicht werden Anti-OX40 zu starten. Die vorgeschlagene Strahlendosis wird üblicherweise verwendet, um Knochenschmerzen bei PC zu lindern und wird im Allgemeinen keine signifikanten Zytopenien hervorrufen. Die CTX-Dosis wird in aufeinanderfolgenden Kohorten von 3 bis 6 Patienten eskaliert, um die Patientensicherheit zu gewährleisten. Die Dosisniveaus von CTX betragen 300, 600 und 900 mg/m2 intravenös in der Anfangsphase der Studie. Der Bereich der CTX-Dosen wird üblicherweise in der allgemeinen onkologischen Praxis verwendet und es wird nicht erwartet, dass er eine verlängerte Myelosuppression induziert, obwohl vorübergehende Zytopenien wahrscheinlich sind. CTX und RT gleichzeitig wurden bei viel höheren Dosisintensitäten gut vertragen, als die Forscher vorschlagen (52-54), daher erwarten die Forscher keine signifikanten Nebenwirkungen von der Kombination vor Anti-OX40. Aus Sicherheitsgründen verabreichen die Forscher CTX und RT nicht am selben Tag, da ein hoher Anteil von Männern mit Prostatakrebs Knochenmetastasen im Becken hat. Eine Bestrahlung des Beckens könnte eine Strahlenzystitis verursachen, die durch die Metaboliten von CTX (z. B. Acrolein) verschlimmert würde, die sich in den 24-36 Stunden nach der Verabreichung in der Blase ansammeln können. Nach dem Dosiseskalationsteil der Studie können bis zu 20 weitere Patienten in die Studie mit der maximal verträglichen CTX-Dosis aufgenommen werden, wenn klinische Reaktionen beobachtet werden, für insgesamt maximal 37 Patienten unter Verwendung eines zweistufigen Simon-Designs (siehe Abschnitt 10 für Details).

Das klinische Hauptziel der Studie besteht darin, die Toxizität zu charakterisieren und die Ansprechrate der Kombination aus Anti-OX40, CTX und RT abzuschätzen. Es werden sowohl radiologische als auch PSA-Antworten verfolgt. RECIST wird zur röntgenologischen Beurteilung verwendet und eine signifikante PSA-Reaktion wird definiert als 50 % oder mehr Abnahme gegenüber dem Ausgangswert, gemessen 3 und 6 Wochen nach Behandlungsbeginn, basierend auf den PCWG2-Richtlinien (55).

Die Patienten werden nacheinander in jede Kohorte aufgenommen, wobei davon ausgegangen wird, dass keine dosisbeschränkenden Toxizitäten vorliegen. Pro Kohorte werden drei Patienten behandelt, und wenn keine dosislimitierenden Toxizitäten vorliegen, kann mit der Aufnahme in die nächste Kohorte begonnen werden. Wenn bei den ersten drei Patienten einer Kohorte eine dosislimitierende Toxizität auftritt, werden weitere drei Patienten in diese Kohorte aufgenommen.* Diese Dosierungsstrategie ermöglicht eine dreifache Eskalation von CTX.

Die Haupthypothese dieser Studie ist, dass CTX und RT den Tumorabbau induzieren und eine Antigenquelle für die Selbstimpfung bereitstellen, und dass Anti-OX40 die CD8-vermittelten Effektorreaktionen über ein breites Spektrum von Prostatakrebsantigenen verstärken wird, was zu einer weiteren Regression von Prostatakrebs führt . Die Forscher sagen voraus, dass Anti-OX40 die zirkulierenden oder intratumoralen Treg nicht erhöhen wird, und dies sollte helfen, die Immunantworten weiter zu verstärken.

*Für den Dosiseskalationsteil der Studie können die ersten 2 Patienten in jeder Kohorte in aufeinanderfolgenden Wochen behandelt werden. Wenn keine dosisbegrenzenden Toxizitäten vorliegen, kann der dritte Patient 28 Tage, nachdem der zweite Patient Anti-OX40 abgeschlossen hat, mit der Behandlung beginnen. Wenn der dritte Patient kein DLT hat, kann die nächste Kohorte 28 Tage, nachdem der dritte Patient Anti-OX40 abgeschlossen hat, eröffnet werden. Wenn bei Patient 3 in einer Kohorte eine DLT auftritt, werden bis zu 3 weitere Patienten in derselben Kohorte mit einer Häufigkeit von einem Patienten alle 28 Tage aufgenommen, nachdem der vorherige Patient Anti-OX40 abgeschlossen hat, vorausgesetzt, dass keine DLT vorliegt.