Anti-OX40, Cyclophosphamid (CTX) og stråling hos patienter med progressiv metastatisk prostatakræft

Et fase Ib-forsøgsdesign vil blive anvendt hos patienter med metastatisk PC, som har fejlet tidligere androgenablation og docetaxel. CTX vil også blive administreret på dag 1. Alle patienter vil modtage RT (800 cGy i en enkelt fraktion) til op til 3 knoglemetastatiske steder på dag 4 om morgenen. Anti-OX40 ved 0,4 mg/kg IV vil blive givet på dag 4, 6 og 8. Timingen af ​​CTX, RT og anti-OX40 er baseret på de prækliniske modeller og observationen af, at synergierne af CTX og RT reduceres, når de gives mere end en uge efter anti-OX40 og maksimeres, når de gives inden for 3 dage af at starte anti-OX40. Den foreslåede stråledosis bruges almindeligvis til at lindre knoglesmerter i PC og vil generelt ikke inducere signifikante cytopenier. CTX-dosen vil blive eskaleret i successive kohorter på 3 - 6 patienter for at sikre patientsikkerheden. Dosisniveauerne af CTX vil være 300, 600 og 900 mg/m2 intravenøst ​​i den indledende fase af undersøgelsen. Rækken af ​​CTX-doser er almindeligt anvendt i generel onkologisk praksis og forventes ikke at inducere langvarig myelosuppression, selvom forbigående cytopenier er sandsynlige. Samtidig CTX og RT er blevet veltolereret ved meget højere dosis-intensiteter, end efterforskerne foreslår (52-54), hvorfor efterforskerne ikke forventer signifikante bivirkninger fra kombinationen før anti-OX40. Som en sikkerhedshensyn giver efterforskerne ikke CTX og RT samme dag, da en høj andel af mænd med prostatakræft har knoglemetastaser i bækkenet. RT til bækkenet kan forårsage strålingscystitis, der ville blive forværret af metabolitterne af CTX (f.eks. acrolein), som kan akkumuleres i blæren i 24-36 timer efter administration. Efter dosis-eskaleringsdelen af ​​forsøget kan op til 20 yderligere patienter optages i undersøgelsen med den maksimalt tolererede CTX-dosis, hvis der ses kliniske responser, for maksimalt i alt 37 patienter, der bruger et Simon-to-trins design (se afsnit 10 for detaljer).

Det primære kliniske formål med forsøget vil være at karakterisere toksicitet og estimere responsraten for kombinationen af ​​anti-OX40, CTX og RT. Både røntgen- og PSA-svar vil blive fulgt. RECIST vil blive brugt til radiografisk vurdering, og et signifikant PSA-respons vil blive defineret som et 50 % eller større fald fra baseline målt 3 og 6 uger efter behandlingsstart baseret på PCWG2-retningslinjerne (55).

Patienter tilmeldes fortløbende til hver kohorte, forudsat at der ikke er nogen dosisbegrænsende toksicitet. Tre patienter vil blive behandlet pr. kohorte, og hvis der ikke er dosisbegrænsende toksiciteter, kan indskrivningen til den næste kohorte begynde. Hvis der konstateres en dosisbegrænsende toksicitet hos de første tre patienter i en kohorte, vil yderligere tre patienter blive indskrevet i denne kohorte.* Denne doseringsstrategi giver mulighed for en tredobbelt eskalering af CTX.

Hovedhypotesen for denne undersøgelse er, at CTX og RT vil inducere tumornedbrydning, der giver en kilde til antigen til selvvaccination, og anti-OX40 vil forstærke CD8-medierede effektorresponser over et bredt spektrum af prostatacancerantigener, hvilket resulterer i yderligere regression af prostatacancer . Efterforskerne forudsiger, at anti-OX40 ikke vil øge den cirkulerende eller intratumorale Treg, og dette skulle bidrage til at øge immunresponsen yderligere.

*For dosiseskaleringsdelen af ​​undersøgelsen kan de første 2 patienter i enhver kohorte behandles i på hinanden følgende uger. Hvis der ikke er nogen dosisbegrænsende toksiciteter, kan den tredje patient begynde behandlingen 28 dage efter, at den anden patient har afsluttet anti-OX40. Hvis den tredje patient ikke har nogen DLT, kan den næste kohorte åbne 28 dage efter, at den tredje patient har afsluttet anti-OX40. Hvis der opstår en DLT med patient 3 i en kohorte, vil op til 3 flere patienter tilmelde sig den samme kohorte med en frekvens på én patient hver 28. dag, efter at den tidligere patient har afsluttet anti-OX40, forudsat at der ikke er nogen DLT.