Анти-OX40, циклофосфамид (CTX) и лучевая терапия у пациентов с прогрессирующим метастатическим раком предстательной железы

План исследования фазы Ib будет применяться у пациентов с метастатическим РПЖ, у которых предшествующая абляция андрогенов и доцетаксел оказались неэффективными. CTX также будет вводиться в День 1. Всем пациентам будет проведена лучевая терапия (800 сГр за одну фракцию) до 3 очагов метастатического поражения костей на 4-й день утром. Анти-OX40 в дозе 0,4 мг/кг внутривенно будет вводиться на 4, 6 и 8 дни. Сроки введения CTX, RT и анти-OX40 основаны на доклинических моделях и наблюдении, что синергизм CTX и RT уменьшается, когда они назначаются более чем через одну неделю после анти-OX40, и максимален при введении в течение 3 дней. стартового анти-OX40. Предлагаемая доза облучения обычно используется для облегчения болей в костях при РПЖ и, как правило, не вызывает значительной цитопении. Доза CTX будет увеличиваться в последовательных когортах из 3–6 пациентов для обеспечения безопасности пациентов. Уровни доз CTX будут составлять 300, 600 и 900 мг/м2 внутривенно на начальном этапе исследования. Диапазон доз CTX обычно используется в общей онкологической практике, и не ожидается, что он вызовет длительную миелосупрессию, хотя вероятны транзиторные цитопении. Сочетанные CTX и RT хорошо переносились при гораздо более высоких дозах, чем предполагают исследователи (52-54), поэтому исследователи не ожидают значительных побочных эффектов от комбинации до анти-OX40. Из соображений безопасности исследователи не назначают CTX и RT в один и тот же день, поскольку у большого количества мужчин с раком предстательной железы имеются костные метастазы в области таза. ЛТ таза может вызвать радиационный цистит, который будет усугубляться метаболитами СТХ (например, акролеином), которые могут накапливаться в мочевом пузыре в течение 24-36 часов после введения. После части исследования, посвященной повышению дозы, в исследование могут быть включены до 20 дополнительных пациентов с максимально переносимой дозой CTX, если будет виден клинический ответ, всего максимум 37 пациентов с использованием двухэтапного дизайна Саймона (см. Раздел 10). для подробностей).

Основной клинической целью исследования будет характеристика токсичности и оценка частоты ответа на комбинацию анти-OX40, CTX и RT. Будут отслеживаться как рентгенологические, так и ПСА-ответы. RECIST будет использоваться для рентгенографической оценки, а значительный ответ ПСА будет определяться как снижение на 50% или более по сравнению с исходным уровнем, измеренное через 3 и 6 недель после начала лечения на основании рекомендаций PCWG2 (55).

Пациенты будут последовательно включаться в каждую когорту, при условии отсутствия токсичности, ограничивающей дозу. В каждой когорте будут лечить трех пациентов, и, если дозолимитирующей токсичности не будет, можно будет начать набор в следующую когорту. Если дозолимитирующая токсичность встречается у первых трех пациентов в какой-либо когорте, то в эту когорту включаются еще три пациента*. Эта стратегия дозирования позволит увеличить CTX в три раза.

Основная гипотеза этого исследования заключается в том, что CTX и RT будут индуцировать разрушение опухоли, обеспечивая источник антигена для самостоятельной вакцинации, а анти-OX40 будут усиливать CD8-опосредованные эффекторные ответы по широкому спектру антигенов рака простаты, что приведет к дальнейшей регрессии рака простаты. . Исследователи предсказывают, что анти-OX40 не будет увеличивать циркулирующие или внутриопухолевые Treg, и это должно способствовать дальнейшему усилению иммунных ответов.

*Для части исследования, посвященной повышению дозы, первые 2 пациента в любой когорте могут получать лечение в течение нескольких недель подряд. Если токсичности, ограничивающей дозу, нет, то третий пациент может начать лечение через 28 дней после того, как второй пациент завершил курс анти-OX40. Если у третьего пациента нет DLT, то следующая когорта может открыться через 28 дней после того, как третий пациент завершил анти-OX40. Если DLT возникает у пациента 3 в любой когорте, то в ту же когорту будут зачислены еще до 3 пациентов с частотой один пациент каждые 28 дней после того, как предыдущий пациент завершил анти-OX40 при условии отсутствия DLT.