进行性转移性前列腺癌患者的抗 OX40、环磷酰胺 (CTX) 和放疗

Ib 期试验设计将用于先前雄激素消融和多西紫杉醇治疗失败的转移性 PC 患者。 CTX 也将在第 1 天给药。 所有患者将在第 4 天的上午接受放疗（单次 800 cGy）至最多 3 个骨转移部位。 将在第 4、6 和 8 天给予 0.4 mg/kg IV 抗 OX40。 CTX、RT 和 anti-OX40 的给药时间是基于临床前模型和观察到，CTX 和 RT 的协同作用在 anti-OX40 给药后超过 1 周时会降低，而在 3 天内给药时会最大化开始抗 OX40。 建议的辐射剂量通常用于缓解 PC 中的骨痛，并且通常不会引起明显的血细胞减少。 CTX 剂量将在 3-6 名患者的连续队列中增加，以确保患者安全。 在研究的初始阶段，CTX 的剂量水平将是 300、600 和 900 mg/m2 静脉注射。 CTX 剂量范围通常用于一般肿瘤学实践，预计不会引起长期的骨髓抑制，尽管可能会出现短暂的血细胞减少。 CTX 和 RT 在比研究人员建议的剂量强度高得多的情况下具有良好的耐受性 (52-54)，因此研究人员预计抗 OX40 之前的组合不会产生重大不良事件。 出于安全考虑，研究人员不会在同一天给予 CTX 和 RT，因为大部分前列腺癌患者的骨盆都有骨转移。 骨盆放疗可能导致放射性膀胱炎，CTX 的代谢物（例如丙烯醛）会在给药后 24-36 小时内积聚在膀胱中，从而加剧这种情况。 在试验的剂量递增部分之后，如果看到临床反应，最多 20 名额外患者可以以最大耐受 CTX 剂量参加研究，使用 Simon 两阶段设计最多总共 37 名患者（见第 10 节）详情）。

该试验的主要临床目标将是表征毒性并估计抗 OX40、CTX 和 RT 组合的反应率。 将遵循射线照相和 PSA 反应。 RECIST 将用于影像学评估，显着的 PSA 反应将定义为根据 PCWG2 指南 (55)，在治疗开始后 3 周和 6 周测量的基线水平下降 50% 或更多。

假设没有剂量限制性毒性，患者将连续登记到每个队列。 每个队列将治疗三名患者，如果没有剂量限制性毒性，则可以开始进入下一个队列。 如果任何队列中的前三名患者出现剂量限制性毒性，则该队列中将招募另外三名患者。 * 这种剂量策略将允许 CTX 增加三倍。

该研究的主要假设是 CTX 和 RT 将诱导肿瘤分解，为自我接种疫苗提供抗原来源，而抗 OX40 将在广谱前列腺癌抗原中放大 CD8 介导的效应反应，导致前列腺癌进一步消退. 研究人员预测，抗 OX40 不会增加循环或瘤内 Treg，这应该有助于进一步增强免疫反应。

*对于研究的剂量递增部分，任何队列中的前 2 名患者可以连续几周接受治疗。 如果没有剂量限制性毒性，则第三名患者可以在第二名患者完成抗 OX40 治疗后 28 天开始治疗。 如果第三名患者没有 DLT，那么下一个队列可以在第三名患者完成抗 OX40 后 28 天开放。 如果任何队列中的患者 3 发生 DLT，则假设没有 DLT，在前一位患者完成抗 OX40 后，最多 3 名患者将以每 28 天一名患者的频率登记到同一队列。