Anti-OX40, syklofosfamidi (CTX) ja säteily potilailla, joilla on etenevä metastaattinen eturauhassyöpä

Ib-vaiheen tutkimussuunnitelmaa käytetään potilailla, joilla on metastaattinen PC ja joille aiempi androgeeniablaatio ja dosetakseli ovat epäonnistuneet. CTX annetaan myös päivänä 1. Kaikki potilaat saavat RT:tä (800 cGy yhdessä fraktiossa) enintään kolmeen luumetastaattiseen kohtaan 4. päivänä aamulla. Anti-OX40 annoksella 0,4 mg/kg IV annetaan päivinä 4, 6 ja 8. CTX:n, RT:n ja anti-OX40:n ajoitus perustuu prekliinisiin malleihin ja havaintoon, että CTX:n ja RT:n synergiat vähenevät, kun ne annetaan yli viikon anti-OX40:n jälkeen, ja maksimoidaan, kun ne annetaan 3 päivän sisällä. aloitus anti-OX40. Ehdotettua säteilyannosta käytetään yleisesti luukivun lievittämiseen PC:ssä, eikä se yleensä aiheuta merkittäviä sytopenioita. CTX-annosta nostetaan peräkkäisissä 3–6 potilaan kohortteissa potilasturvallisuuden varmistamiseksi. CTX:n annostasot ovat 300, 600 ja 900 mg/m2 suonensisäisesti tutkimuksen alkuvaiheessa. CTX-annoksia käytetään yleisesti yleisessä onkologiassa, eikä sen odoteta aiheuttavan pitkittynyttä myelosuppressiota, vaikka ohimenevät sytopeniat ovat todennäköisiä. Samanaikainen CTX ja RT on ollut hyvin siedetty paljon suuremmilla annosintensiteetillä kuin tutkijat ehdottavat (52-54), joten tutkijat eivät odota merkittäviä haittavaikutuksia yhdistelmästä ennen anti-OX40:tä. Turvallisuussyistä tutkijat eivät anna CTX:tä ja RT:tä samana päivänä, koska suurella osalla eturauhassyöpää sairastavista miehistä on luumetastaaseja lantiossa. Lantion RT voi aiheuttaa säteilykystiittiä, jota pahentavat CTX:n metaboliitit (esim. akroleiini), jotka voivat kerääntyä virtsarakkoon 24-36 tunnin kuluessa annosta. Kokeen annoksen korotusosuuden jälkeen enintään 20 lisäpotilasta voi ilmoittautua tutkimukseen suurimmalla siedetyllä CTX-annoksella, jos kliinisiä vasteita havaitaan, yhteensä enintään 37 potilasta, jotka käyttävät Simonin kaksivaiheista suunnittelua (katso kohta 10 yksityiskohtia varten).

Kokeen pääasiallinen kliininen tavoite on karakterisoida toksisuutta ja arvioida anti-OX40-, CTX- ja RT-yhdistelmän vastenopeus. Sekä röntgen- että PSA-vasteita seurataan. RECISTiä käytetään radiografiseen arviointiin, ja merkittävä PSA-vaste määritellään vähintään 50 %:n laskuksi lähtötasosta mitattuna 3 ja 6 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta PCWG2-ohjeiden mukaisesti (55).

Potilaat ilmoittautuvat peräkkäin kuhunkin kohorttiin olettaen, ettei annosta rajoittavaa toksisuutta ole. Kohorttia kohden hoidetaan kolme potilasta, ja jos annosta rajoittavia toksisuuksia ei ole, ilmoittautuminen seuraavaan kohorttiin voi alkaa. Jos annosta rajoittava toksisuus havaitaan minkä tahansa kohortin kolmella ensimmäisellä potilaalla, kyseiseen kohorttiin rekisteröidään vielä kolme potilasta.* Tämä annostelustrategia mahdollistaa CTX:n kolminkertaisen nousun.

Tämän tutkimuksen päähypoteesi on, että CTX ja RT indusoivat kasvaimen hajoamista tarjoten antigeenin lähteen itserokotuksiin ja anti-OX40 vahvistaa CD8-välitteisiä efektorivasteita laajalla eturauhassyövän antigeenien kirjolla, mikä johtaa eturauhassyövän taantumiseen entisestään. . Tutkijat ennustavat, että anti-OX40 ei lisää verenkiertoa tai kasvaimensisäistä Tregiä, ja tämän pitäisi auttaa lisäämään immuunivasteita entisestään.

*Tutkimuksen annoksen korotusosuudessa 2 ensimmäistä potilasta mistä tahansa kohortista voidaan hoitaa peräkkäisinä viikkoina. Jos annosta rajoittavia toksisuuksia ei ole, kolmas potilas voi aloittaa hoidon 28 päivää sen jälkeen, kun toinen potilas on saanut anti-OX40:n. Jos kolmannella potilaalla ei ole DLT:tä, seuraava kohortti voi avautua 28 päivää sen jälkeen, kun kolmas potilas on suorittanut anti-OX40:n. Jos DLT esiintyy potilaalla 3 missä tahansa kohortissa, jopa 3 potilasta lisää samaan kohorttiin yhden potilaan välein 28 päivän välein sen jälkeen, kun edellinen potilas on suorittanut anti-OX40:n olettaen, ettei DLT:tä ole.