Anti-OX40, cyklofosfamid (CTX) och strålning hos patienter med progressiv metastaserad prostatacancer

En fas Ib-studiedesign kommer att användas på patienter med metastaserad PC som har misslyckats med tidigare androgenablation och docetaxel. CTX kommer att administreras även på dag 1. Alla patienter kommer att få RT (800 cGy i en enda fraktion) till upp till 3 benmetastaser på dag 4 på morgonen. Anti-OX40 med 0,4 mg/kg IV kommer att ges dag 4, 6 och 8. Tidpunkten för CTX, RT och anti-OX40 är baserad på de prekliniska modellerna och observationen att synergierna av CTX och RT minskar när de ges mer än en vecka efter anti-OX40 och maximeras när de ges inom 3 dagar av att starta anti-OX40. Den föreslagna stråldosen används vanligtvis för att lindra bensmärta i PC och kommer i allmänhet inte att inducera signifikanta cytopenier. CTX-dosen kommer att eskaleras i successiva kohorter om 3 - 6 patienter för att säkerställa patientsäkerheten. Dosnivåerna av CTX kommer att vara 300, 600 och 900 mg/m2 intravenöst i det inledande skedet av studien. Utbudet av CTX-doser används ofta i allmän onkologi och förväntas inte inducera förlängd myelosuppression, även om övergående cytopenier är troliga. Samtidig CTX och RT har tolererats väl vid mycket högre dosintensiteter än vad utredarna föreslår (52-54), så utredarna förväntar sig inte signifikanta biverkningar från kombinationen före anti-OX40. Av säkerhetsskäl ger utredarna inte CTX och RT samma dag som en hög andel män med prostatacancer har skelettmetastaser i bäckenet. RT till bäckenet kan orsaka strålningscystit som skulle förvärras av metaboliterna av CTX (t.ex. akrolein) som kan ackumuleras i urinblåsan under 24-36 timmar efter administrering. Efter dosökningsdelen av studien kan upp till 20 ytterligare patienter registreras i studien med den maximalt tolererade CTX-dosen om kliniska svar ses, för maximalt totalt 37 patienter som använder en Simon tvåstegsdesign (se avsnitt 10 för detaljer).

Det huvudsakliga kliniska syftet med prövningen kommer att vara att karakterisera toxicitet och uppskatta svarsfrekvensen för kombinationen av anti-OX40, CTX och RT. Både radiografiska och PSA-svar kommer att följas. RECIST kommer att användas för radiografisk bedömning och ett signifikant PSA-svar kommer att definieras som en 50 % eller mer minskning från baslinjen mätt 3 och 6 veckor efter behandlingsstart baserat på PCWG2-riktlinjerna (55).

Patienter kommer att registreras i följd till varje kohort förutsatt att inga dosbegränsande toxiciteter. Tre patienter kommer att behandlas per kohort och om det inte finns några dosbegränsande toxiciteter kan inskrivningen till nästa kohort påbörjas. Om en dosbegränsande toxicitet påträffas hos de tre första patienterna i någon kohort, kommer ytterligare tre patienter att registreras i den kohorten.* Denna doseringsstrategi kommer att möjliggöra en trefaldig upptrappning av CTX.

Huvudhypotesen för denna studie är att CTX och RT kommer att inducera tumörnedbrytning som ger en källa till antigen för självvaccination och anti-OX40 kommer att förstärka CD8-medierade effektorsvar över ett brett spektrum av prostatacancerantigener vilket resulterar i ytterligare regression av prostatacancer . Utredarna förutspår att anti-OX40 inte kommer att öka den cirkulerande eller intratumorala Treg, och detta borde bidra till att ytterligare förstärka immunsvaret.

*För dosökningsdelen av studien kan de första 2 patienterna i valfri kohort behandlas på varandra följande veckor. Om det inte finns några dosbegränsande toxiciteter, kan den tredje patienten påbörja behandlingen 28 dagar efter att den andra patienten har avslutat anti-OX40. Om den tredje patienten inte har någon DLT kan nästa kohort öppna 28 dagar efter att den tredje patienten har avslutat anti-OX40. Om en DLT inträffar med patient 3 i någon kohort, kommer upp till 3 fler patienter att registreras i samma kohort med en frekvens av en patient var 28:e dag efter att den tidigare patienten har slutfört anti-OX40, förutsatt att ingen DLT saknas.