흑색종 환자에서 수지상 세포의 단일 단계 항원 로딩 및 TLR 활성화

1. 근거 생체외 생성 및 종양-항원-부하 수지상 세포(DC)를 적용하는 면역요법이 이제 임상에 성공적으로 도입되었습니다. 제한적이지만 일관된 수의 객관적인 면역학적 및 임상적 반응이 관찰되었습니다. 지금까지는 일부 환자가 반응하고 다른 환자는 반응하지 않는 이유가 불분명하지만 DC를 생성하기 위해 적용되는 현재 프로토콜이 최적의 Th1 반응을 유도하지 않을 수 있다는 일반적인 합의가 있습니다. 조사자들과 다른 연구자들은 DC 성숙이 효과적인 DC 이동뿐만 아니라 암 환자에서 효과적인 항종양 면역 반응을 유도하는 중요한 요소 중 하나임을 입증했습니다. 현재 DC를 성숙시키는 데 사용되는 "황금 표준"은 전 염증성 사이토카인(IL-1b, IL-6, TNFa)과 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 칵테일로 구성됩니다. 그러나 최근의 마우스 데이터는 단독으로 전-염증성 사이토카인에 의한 DC의 성숙이 T 세포 클론 확장을 지원하는 DC를 산출하지만 이펙터 T 세포 분화를 효율적으로 지시하지 못하는 것을 보여주었습니다. 흥미롭게도, TLR(Toll like receptor) 리간드의 존재 하에 성숙된 DC는 전체 T 세포 이펙터 기능을 유도할 수 있었고 더 강력한 면역 반응을 일으켰습니다. 연구자들은 최근 TLR 리간드를 포함하고 DC 성숙을 유도할 수 있는 전염병에 대한 백신을 확인했습니다. 이 지식은 이러한 임상 적용 가능한 제제인 임상 등급 DC 자극기에 대한 새로운 응용 프로그램을 제공합니다. TLR 리간드(예방 백신)와 PGE2가 결합되어 주요 사이토카인 IL-12를 높은 수준으로 분비하는 성숙한 DC를 생성하는 임상 등급 DC 성숙 프로토콜이 개발되었습니다. 더욱이, 이들 TLR-리간드 성숙 DC(TLR-DC)는 TLR 리간드의 부재 하에 성숙된 DC와 비교하여 효과기 사이토카인 IFNa 및 TNFa의 적어도 20배 더 높은 수준을 분비하는 T 세포를 유도하였다.

   Kris Thielemans 그룹에서 소위 TriMix of CD40 리간드(CD40L)를 인코딩하는 mRNA로 전기천공을 통해 세 가지 다른 분자 보조제를 제공함으로써 펩티드 펄스 DC의 T 세포 자극 능력이 크게 향상될 수 있음을 보여주었습니다. , CD70 및 TLR4의 구성 활성 형태(caTLR4). CD40L 및 caTLR4 전기천공의 조합은 DC의 CD40 결찰 및 TLR4 신호를 모방하고 표현형적으로 성숙한 사이토카인/케모카인-분비 DC를 생성하며, 이는 가용성 CD40L 및 지질다당류의 첨가를 통해 CD40 및 TLR4 결찰에 대해 나타난 바와 같습니다. 한편, DC에 CD70을 도입하면 활성화된 T 세포 아폽토시스를 억제하고 T 세포 증식을 지원함으로써 CD27+ 나이브 T 세포에 공동자극 신호를 제공할 수 있습니다.

   결론적으로 이러한 시험관 내 데이터는 TLR-DC와 Trimix DC가 모두 암 면역 요법에서 면역학적 및 임상적 반응을 개선할 수 있는 유망한 후보임을 입증합니다.

2. 목적 이것은 두 부분으로 구성된 탐구 연구입니다. 파트 I에서 용량 증량을 수행하고 주요 목표는 TLR-DC 및 Trimix DC의 다양한 용량의 안전성입니다. 2부에서는 Trimix DC 백신접종을 TLR-DC 백신접종과 비교할 것이며 이 부분의 1차 목적은 면역학적 반응이며 독성 및 임상 효능은 2차 목적입니다. 이러한 연구는 TLR-DC 및 Trimix DC의 안전성 및 면역학적 효과에 대한 중요한 데이터를 제공할 것입니다.
3. 연구 설계 이 연구의 파트 I은 오픈 라벨 용량 증량 연구입니다. 이 연구의 파트 II는 개방형 무작위 제2상 연구입니다.
4. 연구 모집단 우리의 연구 모집단은 흑색종 관련 종양 항원 gp100 및 티로시나제의 발현이 입증된 흑색종 환자로 구성됩니다. 본 연구에 포함된 후 2개월 이내에 근치 림프절 절제술을 시행한 국소 림프절 전이가 있는 흑색종 환자(추가로 III기라고 함) 및 측정 가능한 원격 전이가 있는 흑색종 환자(추가로 IV기라고 함)가 포함됩니다. .
5. 주요 연구 종점 연구의 주요 목적은 I부에서 DC 수의 용량 증가에 의한 TLR-DC 및 Trimix DC의 독성을 조사하고 연구 II부에서 DC 백신 접종 시 면역학적 반응을 조사하는 것입니다.

면역 반응은 다음과 같습니다.

1. 생체 내 면역 세포의 활성화.
2. TLR-DC 및 흑색종 관련 종양 항원(gp100 및 티로시나아제)을 인코딩하는 mRNA가 로드된 Trimix DC로 유도된 면역학적 반응.

안전성과 임상적 효능은 부차적인 목표입니다.