メラノーマ患者における樹状細胞のシングルステップ抗原ローディングと TLR 活性化

1. 理論的根拠 ex vivo で生成され、腫瘍抗原を負荷した樹状細胞 (DC) を適用する免疫療法は、現在、診療所に導入されています。 限定的ではあるが一貫した数の客観的な免疫学的および臨床的反応が観察されています。 これまでのところ、一部の患者が応答し、他の患者が応答しない理由は不明のままですが、DC を生成するために適用される現在のプロトコルでは、最適な Th1 応答が誘導されない可能性があるという一般的なコンセンサスがあります。 研究者らは、DC の成熟が、DC の効果的な移動だけでなく、がん患者に効果的な抗腫瘍免疫応答を誘導するための重要な要因の 1 つであることを実証しました。 現在、DC を成熟させるために使用される「ゴールデン スタンダード」は、炎症誘発性サイトカイン (IL-1b、IL-6、TNFa) とプロスタグランジン E2 (PGE2) のカクテルで構成されています。 しかし、最近のマウスのデータは、炎症誘発性サイトカインのみによる DC の成熟により、T 細胞のクローン増殖をサポートする DC が得られたが、エフェクター T 細胞の分化を効率的に導くことができなかったことを示しています。 興味深いことに、Toll 様受容体 (TLR) リガンドの存在下で成熟した DC は、完全な T 細胞エフェクター機能を誘導し、より強力な免疫応答を解き放つことができました。 研究者は最近、TLR リガンドを含み、DC 成熟を誘導できる感染症に対するワクチンを特定しました。 この知識は、これらの臨床適用可能なエージェントの新しいアプリケーションを提供します: 臨床グレードの DC 刺激装置。 TLR リガンド (予防ワクチン) と PGE2 を組み合わせて、重要なサイトカイン IL-12 を高レベルで分泌する成熟 DC を生成する、臨床グレードの DC 成熟プロトコルが開発されています。 さらに、これらのＴＬＲリガンド成熟ＤＣ（ＴＬＲ－ＤＣ）は、ＴＬＲリガンドの非存在下で成熟したＤＣと比較して、少なくとも２０倍高いレベルのエフェクターサイトカインＩＦＮａおよびＴＮＦαを分泌するＴ細胞を誘導した。

   Kris Thielemans のグループでは、いわゆる CD40 リガンド (CD40L) の TriMix をコードする mRNA を用いたエレクトロポレーションにより、3 つの異なる分子アジュバントを DC に提供することにより、ペプチドパルス DC の T 細胞刺激能力を大幅に高めることができることが示されました。 、CD70、および構成的に活性化された TLR4 (caTLR4) です。 CD40L と caTLR4 エレクトロポレーションの組み合わせは、DC の CD40 ライゲーションと TLR4 シグナル伝達を模倣し、表現型的に成熟したサイトカイン/ケモカイン分泌 DC を生成します。 一方、DC への CD70 の導入は、活性化された T 細胞のアポトーシスを阻害し、T 細胞の増殖をサポートすることにより、CD27+ ナイーブ T 細胞に共刺激シグナルを提供します。

   結論として、これらの in vitro データは、TLR-DC と Trimix DC の両方が、がん免疫療法における免疫学的および臨床的応答を改善する有望な候補であることを示しています。

2. 目的 これは探索的研究であり、2 つの部分で構成されています。 パートIでは、用量漸増が行われ、主な目的は、TLR-DCおよびTrimix DCの異なる用量の安全性です。 パート II では、Trimix DC ワクチン接種を TLR-DC ワクチン接種と比較します。このパートの主な目的は免疫応答であり、毒性と臨床効​​果は副次的な目的です。 これらの研究は、TLR-DC と Trimix DC の安全性と免疫学的効果に関する重要なデータを提供します。
3. 試験デザイン この試験のパート I は、非盲検の用量漸増試験です。 この研究のパート II は、非盲検無作為化第 II 相研究です。
4. 研究集団 我々の研究集団は、メラノーマ関連腫瘍抗原 gp100 およびチロシナーゼの発現が証明されているメラノーマ患者で構成されています。 局所リンパ節転移を有する黒色腫患者で、根治的リンパ節郭清がこの研究に含めてから2か月以内に実施される（さらにステージIIIと呼ばれる）および測定可能な遠隔転移を有する黒色腫患者（さらにステージIVと呼ばれる）が含まれます。 .
5. 主な研究のエンドポイント 研究の主な目的は、パート I で DC 数の用量漸増により TLR-DC および Trimix DC の毒性を調査すること、および研究のパート II で DC ワクチン接種時の免疫反応を調査することです。

免疫応答は次のとおりです。

1. インビボでの免疫細胞の活性化。
2. TLR-DC およびメラノーマ関連腫瘍抗原 (gp100 およびチロシナーゼ) をコードする mRNA をロードした Trimix DC で誘導された免疫応答。

安全性と臨床効​​果は二次的な目的です。