국소 절제 가능한 췌장 선암종에서 mFOLFIRINOX를 사용한 수술 전 및 수술 후 화학 요법의 파일럿 연구

췌관 선암종은 매우 치명적인 질병입니다. 2010년에는 미국에서 약 43,140건의 새로운 사례가 있었고 36,800명이 사망했으며 이는 암 관련 사망 중 4번째입니다. 진단 시 초기 43,000명의 환자 중 약 17,000명이 췌장 침대에 국한된 것으로 보이는 질병을 가지고 있지만 불행히도 이 환자 중 소수(15-20%)만이 즉시 수술이 가능합니다(영상 연구에서 그들의 질병은 둘 다인 것으로 보입니다. 췌장에 국한되고 기술적으로 명확한 절제면으로 절제 가능하며 수술 시 R0 절제를 방해하는 예기치 않은 소견이 없습니다 ). 임상적 근거에서 즉시 수술이 가능한 것으로 간주되는 환자 중 20 ~ 57%는 시리즈와 수술 전 병기의 범위 및 특성에 따라 탐색 시 수술 불가능한 질병을 가지고 있는 것으로 밝혀졌습니다. 대부분의 환자는 중요한 구조, 특히 SMA, 체강 축, 간동맥, SMV 또는 문맥과 같은 감시 혈관의 침범으로 인해 국소적으로 진행된 절제 가능하거나 절제 불가능한 질환을 가지고 있습니다. 더욱이 전신 요법의 최근 발전에도 불구하고 즉각적인 수술을 받을 수 있는 소수의 운 좋은 사람들도 5년 생존율이 20%에 약간 못 미치는 대부분 불치병으로 남아 있습니다.

절제 가능한 췌장암에서 보조 요법에 대한 현재 치료 표준은 환자를 6주기의 젬시타빈을 사용한 수술 후 보조 요법과 관찰 단독으로 무작위 배정한 CONKO-001 연구를 기반으로 합니다. 결과는 무질병 생존(13.4 vs 6.9개월, p<0.001) 및 전체 생존(24.2개월 vs 20.5개월 p=0.02) 모두에서 보조 젬시타빈을 선호하여 R0 및 R1 절제 설정에서 보조 젬시타빈의 사용을 강력하게 지지합니다. RTOG 연구 - 97-04 - 젬시타빈은 0.82의 HR로 5FU/RT와 함께 수술 전 및 수술 후에 사용될 때 아마도 5FU보다 우수하다고 결론지었습니다. 이 설정에서 방사선 요법의 역할은 GITSG 시험(pro) 및 ESPAC 1(con)과 같은 연구에서 의심스러운 디자인, 시대에 뒤떨어진 화학 요법 또는 비전통적인 방사선 요법에 대해 비판을 받는 등 논란의 여지가 있습니다. 수술 후 치료를 검토하는 현재 진행 중인 연구에는 RTOG 0848(보조 젬시타빈 대 젬시타빈 플러스 에를로티닙 플러스/마이너스 화학요법/플루오로우라실을 사용한 RT를 관찰하는 III상), 수술 전 및 후 설정에서 젬시타빈 플러스 에를로티닙을 평가하는 ACOSOG Z5041 및 젬시타빈 대 젬시타빈을 평가하는 ESPAC 4가 포함됩니다. 플러스 카페시타빈.

많은 연구에서 초기 절제 가능, 경계선 절제 가능 및 절제 불가 질병에서 신보강 요법의 사용을 조사했습니다. 이들 중 대다수는 단일군, 단일 기관의 1/2상 연구였으며 결과는 혼합되어 있습니다. 신보강 접근법의 잠재적인 이점은 다음과 같습니다. 미세전이성 질환을 근절하기 위한 전신 요법의 지연 없음; 치료의 이 단계 동안 초기 진행/전이에 의해 입증되는 바와 같이 생물학적으로 공격적인 종양의 검출로 인해 부적절한 수술을 피함; 환자의 22~35%가 의도한 프로그램을 완료하지 못하는 수술 후 치료와 달리 의도한 모든 치료를 완료할 가능성이 더 큽니다.

최근 절제 가능 췌장암과 절제 불가능 췌장암 모두에서 신보강 요법에 대한 포괄적인 메타 분석 및 체계적 검토가 발표되었습니다. 절제 가능한 환자에서 도달한 결론은 선행 요법 후 절제 빈도와 생존율이 1차 절제 후 보조 요법을 받는 환자와 유사하다는 것입니다. 처음에 절제할 수 없는 질병이 있는 환자의 경우, 신보강 요법 후 완전히 1/3이 절제 가능한 종양이 있었고 생존율은 처음에 절제 가능한 환자와 비슷했습니다. 종합적으로, 이러한 관찰은 신보강 접근법이 실행 가능하고 효과적이며 이 시퀀스가 ​​최상의 예후를 가진 환자에서도 절제 가능성이나 생존을 손상시키지 않는다는 것을 나타냅니다.

절제 가능한 질병에 대한 특정 연구와 관련하여 MD Anderson Cancer Center의 연구자들이 가장 최근의 결과를 발표했습니다. 첫 번째 연구에서 췌장 머리에 절제 가능한 질환이 있는 86명의 환자가 방사선 요법(2주에 걸쳐 10분할로 30Gy)과 주당 400mg/m2의 젬시타빈 7회 주입을 받았습니다. 이 환자의 85%는 수술을 받았고 74%는 의도된 췌십이지장 절제술을 받을 수 있었습니다. 질병이 절제된 환자의 평균 생존 기간은 34개월이었지만, 질병이 절제되지 않은 환자는 7개월에 불과했습니다. 췌장 두부의 절제 가능한 선암종 환자에 대한 두 번째 연구에서 90명의 환자가 젬시타빈과 시스플라틴을 사용하여 8주 동안 화학 요법만 시행한 다음 저용량 젬시타빈과 방사선 요법(10분할에서 30Gy)을 병용하는 것을 목표로 등록했습니다. . 궁극적으로 79명(88%)의 환자가 수술 전 치료의 전체 과정을 완료했으며 이 중 62명(78%)이 수술을 받았습니다. 52명(66%)은 수술을 받은 환자의 중앙 생존 기간이 31개월인 반면 그렇지 않은 환자는 10.5개월로 질병을 절제했습니다. 그들은 젬시타빈과 시스플라틴을 사용한 초기 병용 화학 요법에 이어 화학 요법/RT가 화학 요법/RT 단독으로 달성한 결과보다 개선되지 않았다고 결론지었습니다. 이 결과는 아마도 젬시타빈(단독 및 이중 조합)이 이 질병의 결과에 실질적으로 영향을 미칠 만큼 충분히 활성화되지 않았기 때문에 놀라운 일이 아닙니다. 흥미롭게도 수술 전 간격이 길수록 국소 종양 진행이 발생하지 않았습니다.

이러한 발견은 잠재적으로 절제 가능한 질병에 대한 선행 젬시타빈 기반 화학방사선 요법의 연구를 보고하는 다른 주요 센터의 연구 결과와 유사하며, 이것이 이 환경에서 추가 연구를 위한 유효한 전략임을 시사합니다.

최근 유럽의 연구자들은 절제 가능한 질환이 있는 34명의 환자에게 도세탁셀 30mg/m2와 RT 45Gy의 새로운 조합으로 결과를 보고했습니다. 32%는 진행, 59%는 안정적인 질병, 9%는 부분 관해가 있었습니다. 원래 코호트의 50%는 100% R0 절제로 췌장십이지장절제술을 받았고 평균 생존 기간은 32개월이었습니다. 숫자는 적고 전체 절제율은 실망스러울 정도로 낮지만 R0 절제율과 절제된 환자의 생존 중앙값은 젬시타빈 기반 요법을 받는 환자와 동일합니다.

국소적으로 진행된 절제불가능한 질병에서 최근 RT 없이 신보조 젬시타빈/옥살리플라틴(69% R0 및 22개월 중앙 생존으로 질병 절제를 받는 환자의 39%)을 사용한 오스트리아, 신보조 PEFG/PEXG(시스플라틴, 에피루비신, 5-플루오로우라실(F)/카페시타빈(X), 젬시타빈) 또는 PDXG(에피루비신을 대체하는 도세탁셀)에 이어 RT + X, F 또는 G(중간 생존 기간 16.2개월로 14% 절제됨) 및 신보강 젬시타빈 1000 mg을 사용한 일본 T3 질환에서 /m2/wk 및 RT 50 Gy 후 수술 후 5FU 간 관류(질병 절제된 환자의 82%, 43% 5년 생존). 이러한 각 연구에는 절제 가능한 경계선과 절제 불가능한 질환이 혼합되어 있어 결과 해석에 문제가 있습니다. 그러나 신 보조적 접근법이 실현 가능하고 능동적이라는 것은 분명합니다.

NCI CTEP 데이터베이스를 조사한 결과, 신보조적 접근법이 향후 연구를 위해 널리 채택되었다는 것이 분명합니다. 다음 몇 가지를 포함하여 40개 이상의 활성 프로토콜이 나열되어 있습니다. SBRT 또는 SBRT + 젬시타빈의 UT 남서부 I상 연구; FOLFIRINOX 및 SBRT에 대한 Emory 제1상 연구; IMRT 및 아쥬반트 젬시타빈을 사용한 GTX 및 옥살리플라틴에 대한 Fred Hutchinson 연구; 위험 적응 젬시타빈 + 아브락산에 대한 UF II상 연구; 수술 전 젬시타빈 + 옥살리플라틴 및 수술 후 젬시타빈 대 수술 후 단독 젬시타빈의 유럽 무작위 2상 연구; 젬시타빈 + 수술 전 옥살리플라틴 + 수술 후 젬시타빈에 대한 Memorial Sloan Kettering II상 연구; 및 수술 전 및 수술 후 젬시타빈과 에를로티닙의 ACOSOG 연구.

미래를 내다보면 최근 화학 요법에 많은 혁신이 있었습니다. 젬시타빈으로 진행된 환자를 위한 비젬시타빈 기반 화학 요법과 현재 췌장암 환자에게 사용되는 것보다 더 효능이 있는 새로운 요법을 발견하기 위한 지속적인 노력의 일환으로 5FU, 류코보린, 옥살리플라틴 및 이리노테칸의 조합이 테스트되었습니다. . 이 조합은 처음에 FOLFOXIRI로 알려진 요법으로 결장직장암에서 연구되었습니다. 이 조합이 이 환경에서 견딜 수 있고 효과적이라는 것이 확인되었습니다. 그 후, 요법을 현재 FOLFIRINOX 형식(옥살리플라틴 85mg/m2, 이리노테칸 180mg/m2, 류코보린 400mg/m2, 5FU 400mg/m2, 46시간 연속으로 5FU 2400mg/m2)으로 약간 수정했습니다. 주입) 췌장암에 대한 2상 연구에서 테스트되었습니다. 47명의 화학요법 경험이 없는 전이성 질환 환자가 등록되었고 46명이 치료를 받았습니다. 확인 응답률은 26%였으며 완료 응답률은 4%였습니다. 진행 시간 중앙값은 8.2개월이었고 전체 생존 중앙값은 10.2개월이었습니다. 3/4등급 독성에는 호중구감소증(52%), 메스꺼움(20%), 구토(17%), 설사(15%) 및 신경병증(15%)이 포함되었습니다. 독성 사망은 발생하지 않았습니다. 그런 다음 FOLFIRINOX는 전이성 질환에서 이전 젬시타빈 요법의 실패 후 테스트되었으며 유망한 것으로 간주되었습니다. 13명의 환자가 치료를 받았고, 9명은 반응을 평가할 수 있었습니다. 6명은 평균 진행 시간이 6.6개월인 안정적인 질병이 있었고 3명은 진행되었습니다.

이전에 언급한 화학요법 경험이 없는 환자에 대한 2상 연구의 결과로, 전이성 췌장암의 1차 치료로서 젬시타빈(G)과 FOLFIRINOX(F)를 비교하는 무작위 2상/3상 연구가 수행되었습니다. 이 연구는 추가적인 환자 발생이 연구의 통계적 힘에 추가되지 않을 것이라고 결정되었기 때문에 연구 IDMC에 의해 조기에 종료되었습니다. 342명의 환자가 췌장의 두부를 포함하는 주요 질환의 약 1/3로 누적되었습니다. 전반적인 객관적 반응률은 F의 경우 32% 대 G의 경우 9.4%였습니다. PFS는 6.4개월 대 3.4개월, 전체 생존 기간은 11.1개월 대 6.8개월로 모두 F에 유리했습니다.

전체 생존율 11.1개월은 전이성 췌장암에 대한 화학요법의 무작위배정 3상 연구에서 지금까지 달성된 최고의 결과다. F에서 모두 악화되는 적어도 등급 III/IV의 눈에 띄는 독성은 호중구 감소증(45.7 vs 18.7%), 열성 호중구 감소증(5.4 vs 0.6%), 피로(23.7 vs 14.2%), 구토(14.5 vs 4.7%)였습니다. 및 설사(12.7 대 1.2%). 이러한 결과는 이것이 고무적인 반응률을 가진 현저하게 적극적인 요법임을 나타냅니다. 그러나 잠재적인 독성이 상당하며 ECOG 0-1 수행 상태 및 우수한 지지 요법을 가진 환자에게만 제공되어야 하는 요법입니다. 이와 관련하여, 이러한 독성을 개선하기 위한 시도로, 발표된 요법에 대한 수정이 이미 프랑스 그룹 및 다른 사람들에 의해 제안되었습니다. 보조 설정에서 FOLFIRINOX에 대한 향후 연구에서 프랑스인은 골수 억제에 크게 기여하지만 치료 효능에 최소한의 영향을 미치는 것으로 생각되는 5FU의 볼루스를 생략할 것입니다. 또한 대부분의 의사들은 이제 각 치료 주기에 뉴라스타의 일상적인 사용을 통합합니다. 이 연구는 유사하게 이러한 변형을 통합할 것이며 요법은 mFOLFIRINOX로 명명될 것입니다.

따라서, 수술 전후 요법의 맥락에서 우리는 전이성 질환의 치료에서 현재까지 최고의 결과를 제공하고 추론에 의해 절제 가능한 질환이 있는 환자에서 개선된 결과를 약속하는 요법인 FOLFIRINOX를 확인했습니다. 성공할 경우, 이는 이러한 환자의 DFS 및 전체 생존(지금까지 5년에서 15-20% 이하)을 개선할 가능성이 있으며 향후 연구를 위한 새로운 패러다임을 확립할 수 있습니다.