Пилотное исследование пред- и послеоперационной химиотерапии с помощью mFOLFIRINOX при локализованной резектабельной аденокарциноме поджелудочной железы

Аденокарцинома протоков поджелудочной железы является высоколетальным заболеванием. По оценкам, в 2010 году в США было зарегистрировано около 43 140 новых случаев заболевания и 36 800 смертей, что занимает четвертое место среди смертей, связанных с раком. При постановке диагноза примерно у 17 000 из первоначальных 43 000 пациентов заболевание локализуется в ложе поджелудочной железы, но, к сожалению, только небольшая часть этих пациентов (15-20%) операбельна немедленно (при визуализирующих исследованиях их заболевание оказывается как локализуется в поджелудочной железе и технически резектабельна с четкими краями, а во время операции нет неожиданных результатов, исключающих резекцию R0). Следует отметить, что из тех пациентов, которые считаются немедленно операбельными по клиническим признакам, от 20 до 57% обнаруживают неоперабельное заболевание при обследовании в зависимости от серии, степени и характера предоперационной стадии. У большинства пациентов имеется местно-распространенное, пограничное операбельное или нерезектабельное заболевание из-за поражения критических структур, особенно сигнальных кровеносных сосудов, таких как ВБА, чревная ось, печеночная артерия, ВБВ или воротная вена. Кроме того, несмотря на недавние успехи в системной терапии, даже те немногие счастливчики, которым может быть проведена немедленная операция, остаются в значительной степени неизлечимыми, а пятилетняя выживаемость составляет немногим менее 20%.

Текущий стандарт адъювантной терапии операбельного рака поджелудочной железы основан на исследовании CONKO-001, в котором пациентов рандомизировали на 6 циклов послеоперационной адъювантной терапии гемцитабином по сравнению с наблюдением. Результаты благоприятствовали адъювантному гемцитабину как в отношении выживаемости без признаков заболевания (13,4 против 6,9 месяцев, p<0,001), так и в отношении общей выживаемости (24,2 месяца против 20,5 месяцев, p=0,02), что убедительно подтверждает использование адъювантного гемцитабина при резекциях R0 и R1. Исследование RTOG — 97-04 — пришло к выводу, что гемцитабин, вероятно, превосходил 5FU при использовании до и после операции в комбинации с 5FU/RT с ОР 0,82. Роль лучевой терапии в этих условиях остается спорной: такие исследования, как исследование GITSG (за) и ESPAC 1 (против), подвергались критике либо за сомнительный дизайн, либо за устаревшую химиотерапию, либо за нетрадиционную лучевую терапию. Текущие исследования, изучающие послеоперационную терапию, включают RTOG 0848 (фаза III, рассматривающая адъювантную терапию гемцитабином в сравнении с гемцитабином плюс эрлотиниб плюс/минус химиотерапия/ЛТ с использованием фторурацила), ACOSOG Z5041, оценивающий гемцитабин плюс эрлотиниб в предоперационных и послеоперационных условиях, и ESPAC 4, оценивающий гемцитабин в сравнении с гемцитабином плюс капецитабин.

Во многих исследованиях изучалось использование неоадъювантной терапии при первично операбельном, погранично операбельном и нерезектабельном раке. Большинство из них были исследованиями фазы I/II в одной группе, в одном учреждении, и результаты были неоднозначными. Потенциальные преимущества неоадъювантного подхода включают: понижение стадии заболевания с увеличением процента резекций с отрицательным краем и лимфатических узлов; отсутствие отсрочки системной терапии, направленной на ликвидацию микрометастатического заболевания; выявление биологически агрессивных опухолей, о чем свидетельствует раннее прогрессирование/метастазы на этом этапе терапии, что позволяет избежать неадекватной операции; и большая вероятность завершения всей намеченной терапии по сравнению с послеоперационным лечением, когда полностью 22–35% пациентов не завершают намеченную программу.

Недавно были опубликованы всесторонний метаанализ и систематический обзор неоадъювантной терапии как операбельного, так и нерезектабельного рака поджелудочной железы. Вывод, сделанный у резектабельных пациентов, заключался в том, что частота резекций и выживаемость после неоадъювантной терапии были аналогичны таковым у пациентов, перенесших первичную резекцию с последующей адъювантной терапией. У пациентов с исходно нерезектабельным заболеванием у трети пациентов после неоадъювантной терапии были резектабельные опухоли с выживаемостью, сравнимой с первично резектабельными пациентами. В совокупности эти наблюдения показывают, что неоадъювантный подход осуществим и эффективен, и что эта последовательность не ставит под угрозу резектабельность или выживаемость даже у пациентов с лучшим прогнозом.

Что касается конкретных исследований операбельных заболеваний, исследователи из Онкологического центра им. М. Д. Андерсона опубликовали свои самые последние результаты. В их первом исследовании 86 пациентов с резектабельным поражением головки поджелудочной железы получали лучевую терапию (30 Гр за 10 фракций в течение 2 недель) плюс 7 еженедельных инфузий гемцитабина в дозе 400 мг/м2/неделю. 85% этих пациентов были доставлены на операцию, а 74% смогли пройти предполагаемую панкреатодуоденальную резекцию. Медиана выживаемости для пациентов, у которых заболевание было удалено, составила 34 месяца, но только 7 месяцев для тех, чье заболевание не могло быть удалено. Во второе исследование пациентов с резектабельной аденокарциномой головки поджелудочной железы было включено 90 пациентов с целью проведения только химиотерапии в течение восьми недель с использованием гемцитабина и цисплатина с последующей комбинированной низкой дозой гемцитабина и лучевой терапией (30 Гр в 10 фракциях). . В итоге полный курс предоперационной терапии завершили 79 (88%) пациентов, из них 62 (78%) пациента были доставлены на операцию. У 52 (66%) заболевание было удалено со средней выживаемостью 31 месяц для тех, кто перенес операцию, по сравнению с 10,5 месяца для тех, кто ее не делал. Они пришли к выводу, что первоначальная комбинированная химиотерапия гемцитабином и цисплатином с последующей химиотерапией/ЛТ не улучшила результаты, достигнутые только химиотерапией/ЛТ. Этот результат, возможно, не удивителен, поскольку гемцитабин, как сам по себе, так и в двойных комбинациях, просто не был достаточно активен, чтобы существенно повлиять на исход этого заболевания. Интересно, что более длительный предоперационный интервал не приводил к локальной прогрессии опухоли.

Эти результаты аналогичны результатам других крупных центров, сообщающих об исследованиях неоадъювантной химиолучевой терапии на основе гемцитабина при потенциально операбельном заболевании, и позволяют предположить, что это действительная стратегия для дальнейшего изучения в данной ситуации.

Недавно исследователи в Европе сообщили о своих результатах применения новой комбинации доцетаксела в дозе 30 мг/м2 еженедельно и лучевой терапии в дозе 45 Гр у 34 пациентов с операбельным раком. у 32% было прогрессирование, у 59% — стабилизация заболевания и у 9% — частичная ремиссия. 50% исходной когорты подверглись панкреатодуоденальной резекции со 100% резекцией R0 и медианой выживаемости 32 месяца. Цифры невелики, а общая частота резекций разочаровывающе низка, но частота резекций R0 и медиана выживаемости для пациентов, подвергшихся резекции, эквивалентны пациентам, получающим схемы на основе гемцитабина.

При местно-распространенном, нерезектабельном заболевании недавно были получены результаты в Австрии с неоадъювантной терапией гемцитабином/оксалиплатином без лучевой терапии (39% пациентов, перенесших резекцию опухоли с R0 69% и медианой выживаемости 22 месяца), в Италии с неоадъювантной ПЭФГ/ПЭКСГ (цисплатин, эпирубицин, 5-фторурацил (F)/капецитабин (X), гемцитабин) или PDXG (доцетаксел, заменяющий эпирубицин) с последующей ЛТ плюс X, F или G (резекция 14% со средней выживаемостью 16,2 месяца) и Японией с неоадъювантной терапией гемцитабином 1000 мг /м2/нед и RT 50 Гр при заболевании T3 с последующей послеоперационной перфузией печени 5FU (82% пациентов с удаленным заболеванием, 43% 5-летняя выживаемость). В каждом из этих исследований имеется смесь пограничных операбельных и нерезектабельных заболеваний, в результате чего интерпретация результатов является проблематичной. Однако ясно, что неоадъювантный подход осуществим и активен.

Из изучения базы данных NCI CTEP ясно, что неоадъювантный подход широко используется для будущих исследований. Перечислено более 40 активных протоколов, в том числе несколько избранных: исследование УФА гипофракционированной лучевой терапии в сочетании с хрономодулированным капецитабином при резектабельных и погранично-операбельных заболеваниях; UT Southwestern фаза I исследования SBRT или SBRT плюс гемцитабин; исследование Emory фазы I FOLFIRINOX и SBRT; исследование Фреда Хатчинсона GTX и оксалиплатина с IMRT и адъювантным гемцитабином; исследование фазы II UF адаптированного к риску гемцитабина плюс абраксан; европейское рандомизированное исследование фазы II гемцитабина в сочетании с оксалиплатином до операции и гемцитабина после операции по сравнению с гемцитабином только после операции; исследование II фазы Memorial Sloan Kettering по гемцитабину плюс оксалиплатин до операции плюс гемцитабин после операции; и исследование ACOSOG гемцитабина плюс эрлотиниб до и после операции.

Глядя в будущее, можно отметить ряд недавних инноваций в химиотерапии. В рамках продолжающихся усилий по поиску химиотерапии, не основанной на гемцитабине, для тех, у кого прогрессировало лечение гемцитабином, а также нового режима с большей эффективностью, чем те, которые в настоящее время используются у пациентов с раком поджелудочной железы, была протестирована комбинация 5FU, лейковорина, оксалиплатина и иринотекана. . Эта комбинация была первоначально изучена при колоректальном раке по схеме, известной как FOLFOXIRI. Было установлено, что эта комбинация была переносима и эффективна в данных условиях. Впоследствии схема была немного изменена в соответствии с текущим форматом FOLFIRINOX (оксалиплатин 85 мг/м2, иринотекан 180 мг/м2, лейковорин 400 мг/м2, 5ФУ 400 мг/м2 в 1-й день, затем 5ФУ 2400 мг/м2 непрерывно в течение 46 часов. инфузия) и протестированы в исследовании II фазы рака поджелудочной железы. В исследование было включено 47 пациентов с метастазами, ранее не получавших химиотерапию, и 46 получили лечение. Подтвержденный процент ответов составил 26%, при этом 4% полных ответов. Медиана времени до прогрессирования составила 8,2 месяца, а медиана общей выживаемости — 10,2 месяца. Токсичность 3/4 степени включала нейтропению (52%), тошноту (20%), рвоту (17%), диарею (15%) и невропатию (15%). Токсической смерти не было. Затем FOLFIRINOX был протестирован после неэффективности предыдущей терапии гемцитабином при метастатическом заболевании и был признан многообещающим. Пролечено 13 пациентов, у 9 из которых можно было оценить ответ: у 6 заболевание было стабильным со средним временем до прогрессирования 6,6 месяцев, а у 3 — прогрессирование.

Как следствие ранее упомянутого исследования фазы II у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, было проведено рандомизированное исследование фазы II/фазы III, в котором сравнивали гемцитабин (G) с FOLFIRINOX (F) в качестве терапии первой линии метастатического рака поджелудочной железы. Это исследование было прекращено досрочно из-за исследования IDMC, так как было установлено, что дополнительный набор пациентов не добавит статистической мощности исследования. У 342 пациентов примерно одна треть первичного заболевания была связана с головкой поджелудочной железы. Общий показатель объективного ответа составил 32% для F по сравнению с 9,4% для G. ВБП составила 6,4 месяца по сравнению с 3,4 месяца, а общая выживаемость 11,1 месяца по сравнению с 6,8 месяца, все в пользу F.

Общая выживаемость 11,1 месяца является лучшим результатом, достигнутым на сегодняшний день в рандомизированном исследовании III фазы химиотерапии при метастатическом раке поджелудочной железы. Заметными токсичностями по крайней мере III/IV степени, которые были хуже при F, были нейтропения (45,7 против 18,7%), фебрильная нейтропения (5,4 против 0,6%), утомляемость (23,7 против 14,2%), рвота (14,5 против 4,7%). и диарея (12,7 против 1,2%). Эти результаты показывают, что это особенно активный режим с обнадеживающим уровнем ответа. Однако потенциальная токсичность значительна, и этот режим следует предлагать только пациентам с функциональным статусом ECOG 0-1 и отличной поддерживающей терапией. В связи с этим, в попытке уменьшить эту токсичность, модификация опубликованного режима уже была предложена французской группой и другими. В предстоящем исследовании FOLFIRINOX в качестве адъювантной терапии французы не будут использовать болюсное введение 5FU, которое вносит значительный вклад в миелосупрессию, но оказывает минимальное влияние на терапевтическую эффективность. Кроме того, большинство врачей в настоящее время включают рутинное использование neulasta в каждом цикле лечения. Это исследование также будет включать эти модификации, и схема будет называться mFOLFIRINOX.

Таким образом, в контексте периоперационной терапии мы определили режим - FOLFIRINOX - с лучшими результатами на сегодняшний день в лечении метастатического заболевания и, как следствие, обещающий улучшение результатов у пациентов с операбельным раком. В случае успеха это может улучшить безболевую выживаемость и общую выживаемость (до сих пор не выше 15-20% за 5 лет) у этих пациентов и может установить новую парадигму для будущих исследований.