Pilottitutkimus ennen leikkausta ja sen jälkeistä kemoterapiaa mFOLFIRINOXilla paikallisessa, resekoitavissa haiman adenokarsinoomassa

Haiman duktaalinen adenokarsinooma on erittäin tappava sairaus. On arvioitu, että vuonna 2010 Yhdysvalloissa todettiin noin 43 140 uutta tapausta ja 36 800 kuolemaa, mikä on neljäs syöpäkuolemien joukossa. Diagnoosin yhteydessä noin 17 000:lla alkuperäisestä 43 000 potilaasta on sairaus, joka näyttää lokalisoivan haimavuoteeseen, mutta valitettavasti vain pieni osa näistä potilaista (15-20 %) on heti leikkattavissa (kuvaustutkimuksissa heidän sairautensa näyttää olevan molemmat lokalisoitu haimaan ja teknisesti resekoitavissa selkeällä marginaalilla, ja leikkauksessa mitkään odottamattomat löydökset eivät estä R0-resektiota). On huomattava, että kliinisistä syistä välittömästi leikkauskelpoisiksi katsotuista potilaista 20–57 prosentilla todetaan sairaus, joka ei sovellu leikkausta varten, riippuen sarjasta ja preoperatiivisen vaiheen laajuudesta ja luonteesta. Suurimmalla osalla potilaista on paikallisesti edennyt, resekoitavissa oleva tai ei-leikkattava sairaus, joka johtuu kriittisten rakenteiden, erityisesti vartioverisuonien, kuten SMA:n, keliakian akselin, maksavaltimon, SMV:n tai porttilaskimon osallistumisesta. Lisäksi systeemisen hoidon viimeaikaisista edistysaskeleista huolimatta jopa ne onnekkaat, jotka pystyvät välittömästi leikkaukseen, ovat suurelta osin parantumattomia, ja viiden vuoden eloonjäämisaste on hieman alle 20 %.

Resekoitavissa olevan haimasyövän adjuvanttihoidon nykyinen hoitostandardi perustuu CONKO-001-tutkimukseen, jossa potilaat satunnaistettiin kuuteen leikkauksen jälkeiseen adjuvanttihoitoon gemsitabiinilla verrattuna pelkkään havainnointiin. Tulokset suosivat adjuvanttia gemsitabiinia sekä taudista vapaassa eloonjäämisessä (13,4 vs. 6,9 kuukautta, p < 0,001) että kokonaiselossaoloajassa (24,2 kuukautta vs 20,5 kuukautta p = 0,02), mikä tuki vahvasti adjuvanttigemsitabiinin käyttöä sekä R0- että R1-resektioissa. RTOG-tutkimuksessa - 97-04 - pääteltiin, että gemsitabiini oli luultavasti parempi kuin 5FU, kun sitä käytettiin ennen leikkausta ja sen jälkeen yhdessä 5FU/RT:n kanssa, HR:llä 0,82. Sädehoidon rooli tässä ympäristössä on edelleen kiistanalainen, ja tutkimuksia, kuten GITSG-tutkimusta (pro) ja ESPAC 1 (con), kritisoitiin joko kyseenalaisen suunnittelun, vanhentuneen kemoterapian tai epätavanomaisen sädehoidon vuoksi. Tällä hetkellä meneillään olevat tutkimukset, joissa tutkitaan postoperatiivista hoitoa, ovat RTOG 0848 (vaihe III, jossa tarkastellaan adjuvanttia gemsitabiinia versus gemsitabiini plus erlotinibi plus/miinus kemo/RT käyttäen fluorourasiilia), ACOSOG Z5041, jossa arvioidaan gemsitabiinia plus erlotinibi preperatiivinen gemsitabiini ja ESPAC versitabiini ja gemsitabiinin jälkeinen gemsitabiini plus kapesitabiini.

Monissa tutkimuksissa on tutkittu neoadjuvanttihoidon käyttöä alun perin resekoitavissa, resekoitavissa ja ei-leikkauskelpoisissa sairauksissa. Suurin osa näistä on ollut yhden haaran, yhden laitoksen vaiheen I/II tutkimuksia, ja tulokset ovat olleet vaihtelevia. Neoadjuvanttilähestymistavan mahdollisia etuja ovat: taudin asteittaista vähentäminen marginaalinegatiivisten ja imusolmukenegatiivisten resektioiden prosenttiosuuden lisääntymisellä; ei viivytystä mikrometastaattisen taudin hävittämiseen tähtäävässä systeemisessä hoidossa; biologisesti aggressiivisten kasvainten havaitseminen, mistä on osoituksena varhainen eteneminen/etäpesäkkeet tämän hoidon vaiheen aikana, jolloin vältetään sopimaton leikkaus; ja suurempi todennäköisyys saada kaikki suunniteltu hoito päätökseen verrattuna leikkauksen jälkeiseen hoitoon, jossa täysin 22–35 % potilaista ei saa suunniteltua ohjelmaa päätökseen.

Äskettäin on julkaistu kattava meta-analyysi ja systemaattinen katsaus neoadjuvanttihoidosta sekä resekoitavissa että ei-leikkattavissa olevissa haimasyövissä. Leikkauspotilailla tehty johtopäätös oli, että resektiotaajuus ja eloonjääminen neoadjuvanttihoidon jälkeen olivat samat kuin potilailla, joille tehtiin primaarinen resektio ja sen jälkeen adjuvanttihoito. Potilaista, joilla oli alun perin leikkaamaton sairaus, täysin kolmanneksella oli leikattavissa olevia kasvaimia neoadjuvanttihoidon jälkeen, ja eloonjäämisaika oli verrattavissa alun perin leikattavissa oleviin potilaisiin. Kaiken kaikkiaan nämä havainnot osoittavat, että neoadjuvantti lähestymistapa on käyttökelpoinen ja tehokas ja että tämä sekvenssi ei vaaranna resekoitavuutta tai eloonjäämistä edes niillä potilailla, joilla on paras ennuste.

MD Anderson Cancer Centerin tutkijat ovat julkaisseet viimeisimmät tulokset resekoitavissa olevia sairauksia koskevista erityistutkimuksista. Ensimmäisessä tutkimuksessaan 86 potilasta, joilla oli resekoitavissa oleva haiman pään sairaus, sai sädehoitoa (30 Gy 10 fraktiossa 2 viikon aikana) sekä 7 viikoittaista gemsitabiini-infuusiota annoksella 400 mg/m2/viikko. 85 % näistä potilaista vietiin leikkaukseen ja 74 %:lle tehtiin suunniteltu haima-duodenektomia. Mediaanieloonjäämisaika potilailla, joiden sairaus oli resekoitu, oli 34 kuukautta, mutta se oli vain 7 kuukautta niillä, joiden tautia ei voitu poistaa. Toisessa tutkimuksessa potilailla, joilla oli resekoitava haiman pään adenokarsinooma, otettiin mukaan 90 potilasta, joiden tavoitteena oli antaa pelkkä kemoterapia kahdeksan viikon ajan käyttäen gemsitabiinia ja sisplatiinia, mitä seurasi yhdistetty pieniannoksinen gemsitabiini- ja sädehoito (30 Gy 10 fraktiossa). . Lopulta 79 (88 %) potilasta suoritti koko preoperatiivisen hoitojakson ja näistä 62 (78 %) potilasta vietiin leikkaukseen. 52:lla (66 %) tauti leikattiin. Leikkauksen saaneiden eloonjäämisajan mediaani oli 31 kuukautta ja 10,5 kuukautta niillä, joille ei tehty. He päättelivät, että ensimmäinen yhdistelmäkemoterapia gemsitabiinin ja sisplatiinin kanssa ja sen jälkeen kemoterapia/RT eivät parantaneet pelkällä kemoterapialla/RT-hoidolla saavutettuja tuloksia. Tämä tulos ei ehkä ole yllättävä, koska gemsitabiini, sekä yksinään että kaksoisyhdistelmissä, ei yksinkertaisesti ole ollut tarpeeksi aktiivinen vaikuttamaan olennaisesti tämän taudin lopputulokseen. Mielenkiintoista on, että pidempi leikkausta edeltävä aikaväli ei johtanut paikalliseen kasvaimen etenemiseen.

Nämä havainnot ovat samankaltaisia ​​kuin muissa suurissa keskuksissa, jotka raportoivat tutkimuksista neoadjuvanttiin gemsitabiiniin perustuvasta kemosäteilystä mahdollisesti resekoitavissa olevaan sairauteen, ja viittaavat siihen, että tämä on pätevä strategia jatkotutkimuksille tässä ympäristössä.

Äskettäin eurooppalaiset tutkijat raportoivat tuloksistaan ​​uudella dosetakselin yhdistelmällä 30 mg/m2 viikossa ja RT:n 45 Gy 34 potilaalla, joilla oli resekoitava sairaus. 32 %:lla sairaus oli etenemässä, 59 %:lla stabiili ja 9 %:lla osittainen remissio. 50 %:lle alkuperäisestä kohortista tehtiin haima-duodenektomia ja 100 %:n R0-resektio ja keskimääräinen eloonjäämisaika 32 kuukautta. Luvut ovat pieniä ja yleinen resektiotaajuus pettymysttävän alhainen, mutta resektioprosentti ja eloonjäämisen mediaani resektiolla ovat samat kuin potilailla, jotka saavat gemsitabiinipohjaisia ​​hoito-ohjelmia.

Paikallisesti edenneestä taudista, jota ei voida leikata, on äskettäin raportoitu tuloksia Itävallasta neoadjuvantilla gemsitabiinilla/oksaliplatiinilla ilman RT-hoitoa (39 % potilaista, joille tehdään taudin resektio, 69 % R0 ja 22 kuukauden mediaanieloonjääminen), Italiasta neoadjuvantilla PEFG/PEXG (sisplatiini, epirubisiini, 5-fluorourasiili (F)/kapesitabiini (X), gemsitabiini) tai PDXG (epirubisiinin korvaava dosetakseli), jota seuraa RT plus X, F tai G (14 % resektoitu, mediaani eloonjäämisaika 16,2 kuukautta) ja Japani neoadjuvantilla gemsitabiinia 1000 mg /m2/vko ja RT 50 Gy T3-sairaudessa, jota seurasi leikkauksen jälkeinen 5FU-maksaperfuusio (82 %:lla potilaista, joilla sairaus on leikattu, 43 %:lla 5 vuoden eloonjääminen). Jokaisessa näissä tutkimuksissa on sekoitus rajalla leikattavissa olevaa ja ei-lesekoitavaa sairautta, minkä seurauksena tulosten tulkinta on ongelmallista. On kuitenkin selvää, että neoadjuvantti lähestymistapa on toteutettavissa ja aktiivinen.

NCI CTEP -tietokannan tarkastelun perusteella on selvää, että neoadjuvantti lähestymistapa on otettu laajalti käyttöön tulevaa tutkimusta varten. Luettelossa on yli 40 aktiivista protokollaa, mukaan lukien seuraavat muutamat: UVA-tutkimus hypofraktioidusta RT:stä plus kronomoduloidusta kapesitabiinista resekoitavissa ja resekoitavissa olevassa taudissa; UT:n lounaisvaiheen I tutkimus SBRT:stä tai SBRT:stä plus gemsitabiinista; FOLFIRINOXin ja SBRT:n Emory-vaiheen I tutkimus; Fred Hutchinsonin tutkimus GTX:stä ja oksaliplatiinista IMRT:n ja adjuvantin gemsitabiinin kanssa; UF-vaiheen II tutkimus riskisovitetusta gemsitabiinista ja abraksaanista; eurooppalainen satunnaistettu vaiheen II tutkimus gemsitabiinista plus oksaliplatiinista ennen leikkausta ja gemsitabiinista leikkauksen jälkeen verrattuna gemsitabiiniin vain leikkauksen jälkeen; Memorial Sloan Kettering -vaiheen II tutkimus gemsitabiinista ja oksaliplatiinista ennen leikkausta sekä gemsitabiinia leikkauksen jälkeen; ja ACOSOG-tutkimus gemsitabiinista ja erlotinibistä ennen leikkausta ja sen jälkeen.

Tulevaisuuteen katsottuna kemoterapiassa on viime aikoina tehty useita innovaatioita. Jatkuvassa pyrkimyksessä löytää ei-gemsitabiinipohjaista kemoterapiaa niille, jotka ovat edenneet gemsitabiinilla, ja myös uusi hoito-ohjelma, joka on tehokkaampi kuin tällä hetkellä haimasyöpäpotilailla käytössä olevat, on testattu 5FU:n, leukovoriinin, oksaliplatiinin ja irinotekaanin yhdistelmää. . Tätä yhdistelmää tutkittiin alun perin paksusuolensyövän hoidossa FOLFOXIRI-nimisellä hoito-ohjelmalla. Todettiin, että tämä yhdistelmä oli sekä siedettävä että tehokas tässä ympäristössä. Myöhemmin hoito-ohjelmaa muutettiin hieman nykyiseen FOLFIRINOX-muotoon (oksaliplatiini 85 mg/m2, irinotekaani 180 mg/m2, leukovoriini 400 mg/m2, 5FU 400 mg/m2 päivänä 1, sitten 5FU 2400 mg/m2 jatkuvana 46 tunnin aikana infuusio) ja testattiin vaiheen II tutkimuksessa haimasyövän hoidossa. Mukaan otettiin 47 potilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet kemoterapiaa, joilla oli metastaattinen sairaus, ja 46 sai hoitoa. Vahvistettu vastausprosentti oli 26 % ja täydellisiä vastauksia 4 %. Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 8,2 kuukautta ja kokonaiseloonjäämisajan mediaani 10,2 kuukautta. Asteen 3/4 toksisuuteen kuuluivat neutropenia (52 %), pahoinvointi (20 %), oksentelu (17 %), ripuli (15 %) ja neuropatia (15 %). Myrkyllistä kuolemaa ei tapahtunut. FOLFIRINOXia testattiin sitten aiemman gemsitabiinihoidon epäonnistumisen jälkeen metastaattisissa sairauksissa, ja sitä pidettiin lupaavana. Hoidettiin 13 potilasta, joista 9 oli arvioitavissa vasteen suhteen - 6:lla oli stabiili sairaus, jonka keskimääräinen etenemisaika oli 6,6 kuukautta, ja 3 eteni.

Aiemmin mainitun faasin II tutkimuksen seurauksena kemoterapiaa saamattomilla potilailla suoritettiin satunnaistettu vaiheen II/faasi III tutkimus, jossa verrattiin gemsitabiinia (G) FOLFIRINOXiin (F) metastasoituneen haimasyövän ensilinjan hoitona. IDMC-tutkimus lopetti tämän tutkimuksen ennenaikaisesti, koska todettiin, että ylimääräinen potilaskertymä ei lisäisi tutkimuksen tilastollista tehoa. 342 potilaalla oli noin kolmasosa primaarisesta haiman pään sairaudesta. Kokonaisobjektiivinen vasteprosentti oli 32 % F:n kohdalla ja 9,4 % G:n kohdalla. PFS oli 6,4 kuukautta vs. 3,4 kuukautta ja kokonaiseloonjäämisaika 11,1 kuukautta vs. 6,8 kuukautta, kaikki F:n eduksi.

Kokonaiseloonjäämisaste 11,1 kuukautta on paras tähän mennessä saavutettu tulos satunnaistetussa vaiheen III kemoterapiatutkimuksessa metastasoituneen haimasyövän hoidossa. Merkittäviä ainakin asteen III/IV toksisuuksia, jotka kaikki olivat pahempia F:n kanssa, olivat neutropenia (45,7 vs 18,7 %), kuumeinen neutropenia (5,4 vs 0,6 %), väsymys (23,7 vs 14,2 %), oksentelu (14,5 vs 4,7 %). ja ripuli (12,7 vs 1,2 %). Nämä tulokset osoittavat, että tämä on erityisen aktiivinen hoito-ohjelma, jonka vasteprosentti on rohkaiseva. Mahdolliset toksisuudet ovat kuitenkin merkittäviä, ja se on hoito-ohjelma, jota tulisi tarjota vain potilaille, joilla on ECOG 0-1 -suorituskyky ja erinomainen tukihoito. Tässä suhteessa ranskalainen ryhmä ja muut ovat jo ehdottaneet muutoksia julkaistuun hoito-ohjelmaan yrittääkseen parantaa näitä toksisuuksia. Tulevassa tutkimuksessaan FOLFIRINOXista adjuvanttiasetuksissa ranskalaiset jättävät pois 5FU:n boluksen, joka edistää merkittävästi myelosuppressiota, mutta jolla uskotaan olevan vähäinen vaikutus terapeuttiseen tehokkuuteen. Lisäksi useimmat lääkärit sisällyttävät neulastan rutiininomaisen käytön jokaiseen hoitojaksoon. Tämä tutkimus sisältää samalla tavalla nämä muutokset, ja hoito-ohjelman nimeksi tulee mFOLFIRINOX.

Olemme siis tunnistaneet perioperatiivisen hoidon yhteydessä FOLFIRINOX-ohjelman, jolla on tähän mennessä parhaat tulokset metastaattisten sairauksien hoidossa, ja se lupaa parantuneen lopputuloksen niillä potilailla, joilla on resekoitavissa oleva sairaus. Jos tämä onnistuu, tämä voi parantaa DFS:ää ja kokonaiseloonjäämistä (toistaiseksi enintään 15-20 % 5 vuoden kohdalla) näillä potilailla, ja se voi luoda uuden mallin tulevia tutkimuksia varten.