En pilotstudie av kjemoterapi før og etter kirurgi med mFOLFIRINOX ved lokalisert, resektabelt adenokarsinom i bukspyttkjertelen

Duktalt adenokarsinom i bukspyttkjertelen er en svært dødelig sykdom. Det er anslått at i 2010 var det omtrent 43 140 nye tilfeller i USA og 36 800 dødsfall som rangerer på fjerde plass blant kreftrelaterte dødsfall. Ved diagnose har omtrent 17 000 av de første 43 000 pasientene sykdom som ser ut til å være lokalisert til bukspyttkjertelsengen, men dessverre er det bare et mindretall av disse pasientene (15-20 %) som kan opereres umiddelbart (i bildeundersøkelser ser det ut til at deres sykdom er begge deler lokalisert til bukspyttkjertelen og teknisk resektabel med klare marginer, og ved operasjon er det ingen uventede funn som utelukker en R0-reseksjon). Det skal bemerkes at av de pasientene som anses umiddelbart operable på klinisk grunnlag, er mellom 20 og 57 % funnet å ha inoperabel sykdom ved utforskning, avhengig av serien og omfanget og arten av preoperativ stadie. Flertallet av pasientene har lokalt avansert, borderline resektabel eller ikke-opererbar sykdom på grunn av involvering av kritiske strukturer, spesielt sentinel-blodkar som SMA, cøliakiaksen, leverarterien, SMV eller portvenen. Videre, til tross for nylige fremskritt innen systemisk terapi, forblir selv de heldige få som er i stand til å gjennomgå umiddelbar kirurgi stort sett uhelbredelige, med en fem års overlevelse på litt mindre enn 20 %.

Den nåværende standarden for omsorg for adjuvant terapi ved resektabel kreft i bukspyttkjertelen er basert på CONKO-001-studien som randomiserte pasienter til 6 sykluser med postoperativ adjuvant terapi med gemcitabin versus observasjon alene. Resultatene favoriserte adjuvant gemcitabin i både sykdomsfri overlevelse (13,4 vs 6,9 måneder, p<0,001) og total overlevelse (24,2 måneder vs 20,5 måneder p=0,02) og støttet sterkt bruken av adjuvant gemcitabin i setting av både R0- og R1-reseksjoner. En RTOG-studie - 97-04 - konkluderte med at gemcitabin sannsynligvis var overlegen 5FU når det ble brukt pre og postoperativt i kombinasjon med 5FU/RT, med en HR på 0,82. Rollen til stråleterapi i denne innstillingen er fortsatt kontroversiell, med studier som GITSG-studien (pro) og ESPAC 1 (con) kritisert enten for tvilsom design, utdatert kjemoterapi eller ukonvensjonell strålebehandling. Pågående studier som undersøker postoperativ terapi inkluderer RTOG 0848 (fase III som ser på adjuvant gemcitabin versus gemcitabin pluss erlotinib pluss/minus kjemo/RT ved bruk av fluorouracil), ACOSOG Z5041 som evaluerer gemcitabin pluss erlotinib i pre- og postoperativ gemcitabine-setting og Evaluering versus ACAC- pluss capecitabin.

Mange studier har undersøkt bruken av neoadjuvant terapi ved initial resektabel, borderline resektabel og ikke-resektabel sykdom. Flertallet av disse har vært enkeltarms-, enkeltinstitusjonsfase I/II-studier, og resultatene har vært blandede. Potensielle fordeler med en neoadjuvant tilnærming inkluderer: nedtrapping av sykdom med en økt prosentandel av marginegative og lymfeknute-negative reseksjoner; ingen forsinkelse i systemisk terapi rettet mot å utrydde mikrometastatisk sykdom; påvisning av biologisk aggressive svulster, som vist ved tidlig progresjon/metastaser i denne fasen av terapien, og unngår dermed upassende kirurgi; og større sannsynlighet for å fullføre all tiltenkt terapi i motsetning til postoperativ behandling, hvor hele 22 - 35 % av pasientene ikke fullfører det tiltenkte programmet.

En omfattende metaanalyse og systematisk gjennomgang av neoadjuvant terapi ved både resektabel og ikke-operabel bukspyttkjertelkreft er nylig publisert. Konklusjonen som ble oppnådd hos resektable pasienter var at reseksjonsfrekvens og overlevelse etter neoadjuvant terapi var lik den hos pasienter som gjennomgikk primær reseksjon etterfulgt av adjuvant terapi. Hos pasienter med initialt ikke-opererbar sykdom, hadde en tredjedel resekterbare svulster etter neoadjuvant terapi med overlevelse sammenlignbar med initialt resekerbare pasienter. Til sammen indikerer disse observasjonene at en neoadjuvant tilnærming er gjennomførbar og effektiv, og at denne sekvensen ikke kompromitterer resektabilitet eller overlevelse, selv hos de pasientene med den beste prognosen.

Med hensyn til spesifikke studier innen resektabel sykdom, har etterforskere ved MD Anderson Cancer Center publisert sine siste resultater. I deres første studie fikk 86 pasienter med resektabel sykdom i hodet av bukspyttkjertelen strålebehandling (30 Gy i 10 fraksjoner over 2 uker) pluss 7 ukentlige infusjoner av gemcitabin med 400 mg/m2/uke. 85 % av disse pasientene ble tatt til operasjon og 74 % var i stand til å gjennomgå den tiltenkte pankreaticoduodenektomien. Median overlevelse for pasienter som fikk sykdommen resektert var 34 måneder, men den var bare 7 måneder for de som ikke kunne resektere sykdommen. I en andre studie av pasienter med resektabelt adenokarsinom i bukspyttkjertelhodet, ble 90 pasienter registrert med mål om å administrere kjemoterapi alene i åtte uker, ved bruk av gemcitabin og cisplatin, etterfulgt av kombinert lavdose gemcitabin og strålebehandling (30 Gy i 10 fraksjoner) . Til syvende og sist fullførte 79 (88 %) pasienter hele løpet av preoperativ terapi og 62 av disse (78 %) pasientene ble tatt til operasjon. 52 (66 %) fikk sin sykdom reseksert med en median overlevelse på 31 måneder for de som ble operert, mot 10,5 måneder for de som ikke gjorde det. De konkluderte med at innledende kombinasjonskjemoterapi med gemcitabin og cisplatin etterfulgt av kjemoterapi/RT ikke forbedret resultatene oppnådd med kjemoterapi/RT alene. Dette resultatet er kanskje ikke overraskende ettersom gemcitabin, både alene og i dublettkombinasjoner, rett og slett ikke har vært aktiv nok til å ha vesentlig innvirkning på utfallet av denne sykdommen. Interessant nok resulterte ikke det lengre preoperative intervallet i lokal tumorprogresjon.

Disse funnene ligner funnene fra andre store sentre som rapporterer studier av neoadjuvant gemcitabinbasert kjemoradiasjon for potensielt resektabel sykdom, og antyder at dette er en gyldig strategi for videre studier i denne settingen.

Nylig rapporterte etterforskere i Europa sine resultater med en ny kombinasjon av docetaxel 30 mg/m2 ukentlig og RT på 45 Gy hos 34 pasienter med resektabel sykdom. 32 % hadde progresjon, 59 % stabil sykdom og 9 % delvis remisjon. 50 % av den opprinnelige kohorten hadde pankreaticoduodenektomi med 100 % R0-reseksjon og en median overlevelse på 32 måneder. Tallene er små og den totale reseksjonsraten skuffende lav, men R0 reseksjonsfrekvens og median overlevelse for de reseksjonerte tilsvarer pasienter som får gemcitabinbaserte regimer.

Ved lokalt avansert, ikke-opererbar sykdom er det nylig rapportert resultater fra Østerrike med neoadjuvant gemcitabin/oksaliplatin uten RT (39 % av pasientene som gjennomgår reseksjon av sykdom med 69 % R0 og 22 måneders median overlevelse), Italia med neoadjuvant PEFG/PEXG (cisplatin, epirubicin, 5-fluorouracil (F)/capecitabin (X), gemcitabin) eller PDXG (docetaxel som erstatter epirubicin) etterfulgt av RT pluss X, F eller G (14 % resektert med median overlevelse 16,2 måneder) og Japan med neoadjuvant gemcitabin 1000 mg /m2/uke og RT 50 Gy ved T3-sykdom etterfulgt av postoperativ 5FU leverperfusjon (82 % av pasienter med sykdomsresekt, 43 % 5 års overlevelse). I hver av disse studiene er det en blanding av borderline resektabel og uoperabel sykdom med det resultat at tolkningen av utfall er problematisk. Det er imidlertid klart at en neoadjuvant tilnærming er gjennomførbar og aktiv.

Det er klart fra en undersøkelse av NCI CTEP-databasen at den neoadjuvante tilnærmingen har blitt bredt omfavnet for fremtidige studier. Mer enn 40 aktive protokoller er oppført, inkludert følgende utvalgte: en UVA-studie av hypofraksjonert RT pluss kronomodulert capecitabin ved resektabel og borderline resektabel sykdom; en UT Southwestern fase I-studie av SBRT eller SBRT pluss gemcitabin; en Emory fase I studie av FOLFIRINOX og SBRT; en Fred Hutchinson-studie av GTX og oksaliplatin med IMRT og adjuvans gemcitabin; en UF fase II-studie av risikotilpasset gemcitabin pluss abraxane; en europeisk randomisert fase II-studie av gemcitabin pluss oksaliplatin pre- og gemcitabin postoperativt versus gemcitabin kun postoperativt; en Memorial Sloan Kettering fase II studie av gemcitabin pluss oksaliplatin preoperativt pluss gemcitabin postoperativt; og en ACOSOG-studie av gemcitabin pluss erlotinib før og postoperativt.

Med blikket mot fremtiden har det vært en rekke nyere innovasjoner innen kjemoterapi. I et pågående forsøk på å oppdage ikke-gemcitabinbasert kjemoterapi for de som har kommet videre med gemcitabin, og også et nytt regime med mer effekt enn de som for tiden brukes hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen, har kombinasjonen av 5FU, leukovorin, oksaliplatin og irinotekan blitt testet . Denne kombinasjonen ble opprinnelig studert ved kolorektal kreft, i et regime kjent som FOLFOXIRI. Det ble fastslått at denne kombinasjonen var både tålelig og effektiv i denne innstillingen. Deretter ble kuren endret litt til dagens FOLFIRINOX-format (oksaliplatin 85 mg/m2, irinotecan 180 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2, 5FU 400 mg/m2 på dag 1, deretter 5FU 2400 mg/m2 kontinuerlig som en 4600 mg/m2-time infusjon) og testet i en fase II-studie i kreft i bukspyttkjertelen. 47 kjemoterapi-naive pasienter med metastatisk sykdom ble registrert og 46 ble behandlet. Bekreftet svarprosent var 26 % med 4 % komplette svar. Median tid til progresjon var 8,2 måneder og median total overlevelse var 10,2 måneder. Grad 3/4 toksisitet inkluderte nøytropeni (52 %), kvalme (20 %), oppkast (17 %), diaré (15 %) og nevropati (15 %). Ingen giftig død skjedde. FOLFIRINOX ble deretter testet etter svikt i tidligere gemcitabinbehandling ved metastatisk sykdom og ble ansett for å være lovende. 13 pasienter ble behandlet, med 9 evaluerbare for respons - 6 hadde stabil sykdom med en gjennomsnittlig progresjonstid på 6,6 måneder, og 3 progredierte.

Som en konsekvens av den tidligere nevnte fase II-studien med kjemo-naive pasienter, ble det utført en randomisert fase II/fase III-studie som sammenlignet gemcitabin (G) med FOLFIRINOX (F) som førstelinjebehandling av metastatisk kreft i bukspyttkjertelen. Denne studien ble avsluttet for tidlig av studiens IDMC da det ble fastslått at ytterligere pasienttilskudd ikke ville øke den statistiske kraften til studien. 342 pasienter ble påløpt med omtrent en tredjedel av den primære sykdommen som involverte hodet av bukspyttkjertelen. Total objektiv responsrate var 32 % for F mot 9,4 % for G. PFS var 6,4 måneder mot 3,4 måneder og total overlevelse 11,1 måneder mot 6,8 måneder, alt i favør av F.

Den totale overlevelsesraten på 11,1 måneder er det beste resultatet som er oppnådd så langt i en randomisert fase III-studie av kjemoterapi ved metastatisk kreft i bukspyttkjertelen. Bemerkelsesverdige toksisiteter av minst grad III/IV, som alle var verre med F, var nøytropeni (45,7 vs 18,7 %), febril nøytropeni (5,4 vs 0,6 %), tretthet (23,7 vs 14,2 %), oppkast (14,5 vs 4,7 %) og diaré (12,7 vs 1,2%). Disse resultatene indikerer at dette er et spesielt aktivt regime med en oppmuntrende responsrate. Imidlertid er de potensielle toksisitetene betydelige, og det er et regime som kun bør tilbys pasienter med ECOG 0-1 ytelsesstatus og utmerket støttebehandling. I denne forbindelse, i et forsøk på å forbedre disse toksisitetene, har modifikasjoner av det publiserte regimet allerede blitt foreslått av den franske gruppen og andre. I sin kommende studie av FOLFIRINOX i adjuvant setting, vil franskmennene utelate bolusen av 5FU som bidrar betydelig til myelosuppresjonen, men som antas å ha minimal innvirkning på den terapeutiske effekten. I tillegg innlemmer de fleste leger nå rutinemessig bruk av neulasta med hver behandlingssyklus. Denne studien vil på samme måte inkludere disse modifikasjonene og regimet vil bli kalt mFOLFIRINOX.

I sammenheng med perioperativ terapi har vi derfor identifisert et regime - FOLFIRINOX - med de beste resultatene til dags dato i behandlingen av metastatisk sykdom og ved slutninger, løfte om forbedret resultat hos de pasientene med resektabel sykdom. Hvis vellykket, har dette potensialet til å forbedre DFS og total overlevelse (til nå ikke bedre enn 15-20 % ved 5 år) hos disse pasientene, og kan etablere et nytt paradigme for fremtidige studier.