Pilotażowe badanie chemioterapii przed- i pooperacyjnej z zastosowaniem mFOLFIRINOX w miejscowym, resekcyjnym gruczolakoraku trzustki

Gruczolakorak przewodowy trzustki jest chorobą wysoce śmiertelną. Szacuje się, że w 2010 roku w Stanach Zjednoczonych odnotowano około 43 140 nowych zachorowań i 36 800 zgonów, co plasuje je na czwartym miejscu wśród zgonów związanych z rakiem. W momencie rozpoznania około 17 000 z początkowych 43 000 pacjentów ma chorobę, która wydaje się być zlokalizowana w łożysku trzustki, ale niestety tylko mniejszość z tych pacjentów (15-20%) nadaje się do natychmiastowej operacji (w badaniach obrazowych ich choroba wydaje się być zarówno zlokalizowane w trzustce i technicznie możliwe do resekcji z wyraźnymi marginesami, a podczas operacji żadne nieoczekiwane zmiany nie wykluczają resekcji R0). Należy zauważyć, że wśród pacjentów uznanych za zdolnych do natychmiastowej operacji z powodów klinicznych, u 20 do 57% stwierdza się chorobę nieoperacyjną podczas eksploracji, w zależności od serii oraz zakresu i charakteru przedoperacyjnego stopnia zaawansowania. Większość pacjentów ma miejscowo zaawansowaną, graniczną resekcję lub nieoperację choroby z powodu zajęcia krytycznych struktur, w szczególności wartowniczych naczyń krwionośnych, takich jak SMA, oś trzewna, tętnica wątrobowa, SMV lub żyła wrotna. Co więcej, pomimo ostatnich postępów w terapii systemowej, nawet ci nieliczni szczęśliwcy, którzy mogą przejść natychmiastową operację, pozostają w dużej mierze nieuleczalni, z pięcioletnim przeżyciem nieco poniżej 20%.

Obecny standard postępowania w leczeniu uzupełniającym w resekcyjnym raku trzustki opiera się na badaniu CONKO-001, w którym chorych przydzielono losowo do 6 cykli pooperacyjnej terapii uzupełniającej gemcytabiną w porównaniu z samą obserwacją. Wyniki przemawiały na korzyść leczenia uzupełniającego gemcytabiną zarówno pod względem przeżycia wolnego od choroby (13,4 vs 6,9 miesiąca, p<0,001), jak i przeżycia całkowitego (24,2 miesiąca vs 20,5 miesiąca, p=0,02), co silnie przemawia za stosowaniem gemcytabiny w leczeniu uzupełniającym w przypadku zarówno resekcji R0, jak i R1. Badanie RTOG – 97-04 – wykazało, że gemcytabina była prawdopodobnie lepsza od 5FU, gdy była stosowana przed i po operacji w połączeniu z 5FU/RT, z HR 0,82. Rola radioterapii w tej sytuacji pozostaje kontrowersyjna, a badania takie jak badanie GITSG (pro) i ESPAC 1 (con) są krytykowane za wątpliwy projekt, przestarzałą chemioterapię lub niekonwencjonalną radioterapię. Bieżące badania oceniające terapię pooperacyjną obejmują RTOG 0848 (faza III oceniająca leczenie uzupełniające gemcytabiną w porównaniu z gemcytabiną plus erlotynib plus/minus chemio/RT z użyciem fluorouracylu), ACOSOG Z5041 oceniający gemcytabinę plus erlotynib w warunkach przed i pooperacyjnych oraz ESPAC 4 oceniający gemcytabinę w porównaniu z gemcytabiną plus kapecytabina.

W wielu badaniach oceniano zastosowanie terapii neoadjuwantowej w chorobie początkowo resekcyjnej, granicznej resekcyjnej i nieoperacyjnej. Większość z nich to jednoramienne badania fazy I/II prowadzone w jednej instytucji, a ich wyniki są mieszane. Potencjalne korzyści z leczenia neoadiuwantowego obejmują: zmniejszenie stopnia zaawansowania choroby dzięki zwiększonemu odsetkowi resekcji z ujemnymi marginesami i bez przerzutów do węzłów chłonnych; brak opóźnień w terapii systemowej mającej na celu wyeliminowanie mikroprzerzutów; wykrywanie nowotworów agresywnych biologicznie, o czym świadczy wczesna progresja/przerzuty podczas tej fazy terapii, co pozwala uniknąć niewłaściwej operacji; oraz większe prawdopodobieństwo ukończenia całej zamierzonej terapii w przeciwieństwie do leczenia pooperacyjnego, gdzie w pełni 22-35% pacjentów nie kończy zamierzonego programu.

Niedawno opublikowano obszerną metaanalizę i systematyczny przegląd leczenia neoadiuwantowego zarówno w resekcyjnym, jak i nieoperacyjnym raku trzustki. Wniosek wyciągnięty u pacjentów kwalifikujących się do resekcji był taki, że częstość resekcji i przeżywalność po leczeniu neoadjuwantowym były podobne jak u pacjentów poddawanych pierwotnej resekcji, a następnie leczeniu uzupełniającemu. Wśród pacjentów z początkowo nieoperacyjną chorobą, u jednej trzeciej guzy nadające się do resekcji po leczeniu neoadiuwantowym miały przeżycie porównywalne z pacjentami początkowo resekcyjnymi. Podsumowując, obserwacje te wskazują, że podejście neoadiuwantowe jest wykonalne i skuteczne oraz że ta sekwencja nie zagraża resekcyjności ani przeżywalności, nawet u pacjentów z najlepszym rokowaniem.

W odniesieniu do konkretnych badań nad chorobą resekcyjną, badacze z MD Anderson Cancer Center opublikowali swoje najnowsze wyniki. W pierwszym badaniu 86 pacjentów z resekcyjnymi zmianami głowy trzustki otrzymało radioterapię (30 Gy w 10 frakcjach przez 2 tygodnie) oraz 7 cotygodniowych wlewów gemcytabiny w dawce 400 mg/m2/tydzień. 85% z tych pacjentów zostało zabranych na operację, a 74% mogło przejść zamierzoną pankreatoduodenektomię. Mediana przeżycia pacjentów, u których usunięto chorobę, wynosiła 34 miesiące, ale tylko 7 miesięcy dla tych, których nie można było wyciąć. Do drugiego badania pacjentów z resekcyjnym gruczolakorakiem głowy trzustki włączono 90 pacjentów w celu podawania samej chemioterapii przez osiem tygodni z użyciem gemcytabiny i cisplatyny, a następnie skojarzonej niskodawkowej gemcytabiny i radioterapii (30 Gy w 10 frakcjach). . Ostatecznie pełny cykl terapii przedoperacyjnej ukończyło 79 (88%) pacjentów, z czego 62 (78%) zostało skierowanych na operację. U 52 (66%) wykonano resekcję choroby z medianą przeżycia wynoszącą 31 miesięcy dla tych, którzy przeszli operację, w porównaniu z 10,5 miesiąca dla tych, którzy tego nie zrobili. Doszli do wniosku, że początkowa chemioterapia skojarzona z gemcytabiną i cisplatyną, a następnie chemioterapia/RT nie poprawiła wyników uzyskanych przy zastosowaniu samej chemioterapii/RT. Wynik ten być może nie jest zaskakujący, ponieważ gemcytabina, zarówno sama, jak iw kombinacjach dubletów, po prostu nie była wystarczająco aktywna, aby istotnie wpłynąć na wynik tej choroby. Co ciekawe, dłuższy okres przedoperacyjny nie spowodował miejscowej progresji guza.

Odkrycia te są podobne do wyników uzyskanych w innych dużych ośrodkach, które donoszą o badaniach neoadiuwantowej chemioradioterapii opartej na gemcytabinie w przypadku choroby potencjalnie resekcyjnej i sugerują, że jest to właściwa strategia do dalszych badań w tej sytuacji.

Niedawno badacze z Europy przedstawili swoje wyniki z nową kombinacją docetakselu w dawce 30 mg/m2 co tydzień i RT 45 Gy u 34 pacjentów z chorobą resekcyjną. 32% miało progresję, 59% stabilizację choroby i 9% częściową remisję. 50% pierwotnej kohorty miało pankreatoduodenektomię ze 100% resekcją R0 i medianą przeżycia 32 miesiące. Liczby są małe, a ogólny odsetek resekcji rozczarowująco niski, ale odsetek resekcji R0 i mediana przeżycia dla resekcji są równoważne pacjentom otrzymującym schematy oparte na gemcytabinie.

W przypadku miejscowo zaawansowanej, nieoperacyjnej choroby, niedawno zgłoszono wyniki z Austrii z neoadiuwantowym gemcytabiną/oksaliplatyną bez RT (39% pacjentów poddawanych resekcji choroby z 69% R0 i 22-miesięczną medianą przeżycia), we Włoszech z neoadiuwantowym PEFG/PEXG (cisplatyna, epirubicyna, 5-fluorouracyl (F)/kapecytabina (X), gemcytabina) lub PDXG (docetaksel zastępując epirubicynę), następnie RT plus X, F lub G (14% po resekcji, mediana przeżycia 16,2 miesiąca) i Japonia z gemcytabiną w leczeniu neoadjuwantowym 1000 mg /m2/tydzień i RT 50 Gy w chorobie T3, a następnie pooperacyjna perfuzja wątroby 5FU (82% pacjentów z resekcją choroby, 43% przeżywa 5 lat). W każdym z tych badań występuje mieszanka choroby o granicy resekcji i nieresekcji, co powoduje, że interpretacja wyników jest problematyczna. Jednak jasne jest, że podejście neoadjuwantowe jest wykonalne i aktywne.

Z analizy bazy danych NCI CTEP jasno wynika, że ​​podejście neoadiuwantowe zostało szeroko przyjęte do przyszłych badań. Wymieniono ponad 40 aktywnych protokołów, w tym kilka wybranych: badanie UVA hipofrakcjonowanej RT z chronomodulowaną kapecytabiną w chorobie resekcyjnej i granicznej; badanie I fazy UT Southwestern dotyczące SBRT lub SBRT plus gemcytabina; badanie I fazy Emory'ego dotyczące FOLFIRINOX i SBRT; badanie Freda Hutchinsona dotyczące GTX i oksaliplatyny z IMRT i adiuwantową gemcytabiną; badanie fazy II UF dotyczące gemcytabiny dostosowanej do ryzyka w połączeniu z abraxane; europejskie randomizowane badanie fazy II dotyczące stosowania gemcytabiny z oksaliplatyną przed operacją i gemcytabiny po operacji w porównaniu z samą gemcytabiną po operacji; badanie II fazy Memorial Sloan Kettering dotyczące gemcytabiny i oksaliplatyny przed operacją oraz gemcytabiny po operacji; oraz badanie ACOSOG dotyczące gemcytabiny i erlotynibu przed i po operacji.

Patrząc w przyszłość, w chemioterapii wprowadzono ostatnio wiele innowacji. W trwających wysiłkach zmierzających do odkrycia chemioterapii bez gemcytabiny dla pacjentów, u których wystąpiła progresja po gemcytabinie, a także nowego schematu o większej skuteczności niż te stosowane obecnie u pacjentów z rakiem trzustki, przetestowano połączenie 5FU, leukoworyny, oksaliplatyny i irynotekanu . Ta kombinacja była początkowo badana w raku jelita grubego, w schemacie znanym jako FOLFOXIRI. Ustalono, że ta kombinacja była zarówno tolerowana, jak i skuteczna w tym ustawieniu. Następnie schemat został nieznacznie zmodyfikowany do obecnego formatu FOLFIRINOX (oksaliplatyna 85 mg/m2, irynotekan 180 mg/m2, leukoworyna 400 mg/m2, 5FU 400 mg/m2 w 1. infuzja) i przetestowano w badaniu fazy II w raku trzustki. Do badania włączono 47 pacjentów z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii, a 46 było leczonych. Wskaźnik potwierdzonych odpowiedzi wyniósł 26%, przy 4% pełnych odpowiedzi. Mediana czasu do progresji wyniosła 8,2 miesiąca, a mediana przeżycia całkowitego 10,2 miesiąca. Toksyczność stopnia 3/4 obejmowała neutropenię (52%), nudności (20%), wymioty (17%), biegunkę (15%) i neuropatię (15%). Nie doszło do śmierci toksycznej. FOLFIRINOX został następnie przetestowany po niepowodzeniu wcześniejszej terapii gemcytabiną w chorobie przerzutowej i został uznany za obiecujący. Leczeniu poddano 13 pacjentów, u 9 można było ocenić odpowiedź — u 6 choroba była stabilna, a średni czas do progresji wynosił 6,6 miesiąca, a u 3 doszło do progresji.

W następstwie wspomnianego wcześniej badania II fazy z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniej chemioterapią przeprowadzono randomizowane badanie II/fazy III porównujące gemcytabinę (G) z FOLFIRINOXem (F) jako leczenie pierwszego rzutu raka trzustki z przerzutami. Badanie to zostało przedwcześnie zakończone przez IDMC, ponieważ ustalono, że dodatkowa liczba pacjentów nie zwiększy mocy statystycznej badania. Naliczono 342 pacjentów z około jedną trzecią pierwotnej choroby obejmującej głowę trzustki. Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 32% dla F w porównaniu z 9,4% dla G. PFS wyniósł 6,4 miesiąca w porównaniu z 3,4 miesiąca, a całkowity czas przeżycia 11,1 miesiąca w porównaniu z 6,8 miesiąca, wszystkie na korzyść F.

Przeżycie całkowite wynoszące 11,1 miesiąca jest najlepszym wynikiem uzyskanym do tej pory w randomizowanym badaniu III fazy chemioterapii w przerzutowym raku trzustki. Godne uwagi toksyczności co najmniej stopnia III/IV, które były gorsze w grupie F, to neutropenia (45,7 vs 18,7%), gorączka neutropeniczna (5,4 vs 0,6%), zmęczenie (23,7 vs 14,2%), wymioty (14,5 vs 4,7%) i biegunka (12,7 vs 1,2%). Wyniki te wskazują, że jest to szczególnie aktywny schemat z zachęcającym odsetkiem odpowiedzi. Potencjalna toksyczność jest jednak znacząca i jest to schemat, który powinien być oferowany tylko pacjentom w stanie sprawności ECOG 0-1 i z doskonałym leczeniem podtrzymującym. W związku z tym, próbując złagodzić te toksyczności, grupa francuska i inni zaproponowali już modyfikacje opublikowanego schematu. W nadchodzącym badaniu FOLFIRINOX w leczeniu uzupełniającym Francuzi pominą bolus 5FU, który znacząco przyczynia się do mielosupresji, ale uważa się, że ma minimalny wpływ na skuteczność terapeutyczną. Ponadto większość lekarzy włącza obecnie rutynowe stosowanie neulasty do każdego cyklu leczenia. To badanie podobnie obejmie te modyfikacje, a schemat będzie nosił nazwę mFOLFIRINOX.

Tak więc, w kontekście terapii okołooperacyjnej, zidentyfikowaliśmy schemat - FOLFIRINOX - z najlepszymi jak dotąd wynikami w leczeniu choroby przerzutowej i wnioskowanie, obiecujący poprawę wyników u pacjentów z chorobą resekcyjną. Jeśli się powiedzie, może to potencjalnie poprawić DFS i całkowite przeżycie (do tej pory nie lepsze niż 15-20% po 5 latach) u tych pacjentów i może ustanowić nowy paradygmat dla przyszłych badań.