Une étude pilote sur la chimiothérapie pré- et post-opératoire avec mFOLFIRINOX dans l'adénocarcinome pancréatique localisé et résécable

L'adénocarcinome canalaire pancréatique est une maladie hautement mortelle. On estime qu'en 2010, il y avait environ 43 140 nouveaux cas aux États-Unis et 36 800 décès, ce qui se classe au quatrième rang parmi les décès liés au cancer. Au moment du diagnostic, environ 17 000 des 43 000 patients initiaux ont une maladie qui semble être localisée au lit pancréatique, mais malheureusement, seule une minorité de ces patients (15 à 20 %) sont immédiatement opérables (sur les études d'imagerie, leur maladie semble être à la fois localisée au pancréas et techniquement résécable avec des marges claires, et lors de la chirurgie, aucune découverte inattendue n'exclut une résection R0). Il est à noter que parmi les patients jugés immédiatement opérables sur le plan clinique, entre 20 et 57 % sont retrouvés inopérables à l'exploration selon les séries et selon l'étendue et la nature de la stadification préopératoire. La majorité des patients ont une maladie localement avancée, limite résécable ou non résécable en raison de l'implication de structures critiques, plus particulièrement des vaisseaux sanguins sentinelles tels que l'AMS, l'axe coeliaque, l'artère hépatique, la SMV ou la veine porte. De plus, malgré les progrès récents de la thérapie systémique, même les quelques chanceux capables de subir une intervention chirurgicale immédiate restent largement incurables, avec une survie à cinq ans légèrement inférieure à 20 %.

La norme de soins actuelle pour le traitement adjuvant dans le cancer du pancréas résécable est basée sur l'étude CONKO-001 qui a randomisé les patients pour 6 cycles de traitement adjuvant postopératoire avec la gemcitabine par rapport à l'observation seule. Les résultats ont favorisé la gemcitabine adjuvante à la fois en termes de survie sans maladie (13,4 vs 6,9 mois, p<0,001) et de survie globale (24,2 mois vs 20,5 mois p=0,02) soutenant fortement l'utilisation de la gemcitabine adjuvante dans le cadre des résections R0 et R1. Une étude RTOG - 97-04 - a conclu que la gemcitabine était probablement supérieure au 5FU lorsqu'elle était utilisée en pré et postopératoire en association avec le 5FU/RT, avec un HR de 0,82. Le rôle de la radiothérapie dans ce contexte reste controversé, des études telles que l'essai GITSG (pro) et ESPAC 1 (con) étant critiquées pour leur conception douteuse, leur chimiothérapie obsolète ou leur radiothérapie non conventionnelle. Les études actuellement en cours examinant le traitement postopératoire incluent RTOG 0848 (phase III examinant la gemcitabine adjuvante par rapport à la gemcitabine plus l'erlotinib plus/moins chimio/RT utilisant du fluorouracile), ACOSOG Z5041 évaluant la gemcitabine plus l'erlotinib dans le cadre pré et postopératoire et ESPAC 4 évaluant la gemcitabine par rapport à la gemcitabine plus capécitabine.

De nombreuses études ont exploré l'utilisation du traitement néoadjuvant dans les maladies initialement résécables, à la limite de la résécabilité et non résécables. La majorité d'entre elles ont été des études de phase I/II à un seul bras, dans un seul établissement, et les résultats ont été mitigés. Les avantages potentiels d'une approche néoadjuvante comprennent : la rétrogradation de la maladie avec un pourcentage accru de résections de marges négatives et de ganglions lymphatiques négatifs ; aucun retard dans la thérapie systémique visant à éradiquer la maladie micrométastatique ; la détection de tumeurs biologiquement agressives, comme en témoigne la progression précoce/les métastases au cours de cette phase de traitement, évitant ainsi une chirurgie inappropriée ; et la plus grande probabilité de terminer tout le traitement prévu par opposition au traitement postopératoire, où 22 à 35 % des patients ne terminent pas le programme prévu.

Une méta-analyse complète et une revue systématique du traitement néoadjuvant dans le cancer du pancréas résécable et non résécable ont récemment été publiées. La conclusion atteinte chez les patients résécables était que la fréquence de résection et la survie après un traitement néoadjuvant étaient similaires à celles des patients subissant une résection primaire suivie d'un traitement adjuvant. Chez les patients atteints d'une maladie initialement non résécable, un tiers au moins avaient des tumeurs résécables après un traitement néoadjuvant avec une survie comparable à celle des patients initialement résécables. Dans l'ensemble, ces observations indiquent qu'une approche néoadjuvante est faisable et efficace, et que cette séquence ne compromet pas la résécabilité ou la survie, même chez les patients avec le meilleur pronostic.

En ce qui concerne les études spécifiques sur la maladie résécable, les chercheurs du MD Anderson Cancer Center ont publié leurs résultats les plus récents. Dans leur première étude, 86 patients atteints d'une maladie résécable de la tête du pancréas ont reçu une radiothérapie (30 Gy en 10 fractions sur 2 semaines) plus 7 perfusions hebdomadaires de gemcitabine à 400 mg/m2/semaine. 85 % de ces patients ont été conduits en chirurgie et 74 % ont pu subir la pancréaticoduodénectomie prévue. La survie médiane des patients dont la maladie a été réséquée était de 34 mois, mais elle n'était que de 7 mois pour ceux dont la maladie n'a pas pu être réséquée. Dans une deuxième étude portant sur des patients atteints d'un adénocarcinome résécable de la tête du pancréas, 90 patients ont été recrutés dans le but d'administrer une chimiothérapie seule pendant huit semaines, en utilisant de la gemcitabine et du cisplatine, suivie d'une association de gemcitabine à faible dose et de radiothérapie (30 Gy en 10 fractions) . En fin de compte, 79 (88 %) patients ont terminé le traitement complet du traitement préopératoire et 62 de ces patients (78 %) ont été emmenés en chirurgie. 52 (66%) ont eu leur maladie réséquée avec une survie médiane de 31 mois pour ceux qui ont été opérés, contre 10,5 mois pour ceux qui n'en ont pas eu. Ils ont conclu que la chimiothérapie initiale associée à la gemcitabine et au cisplatine suivie d'une chimiothérapie/RT n'améliorait pas les résultats obtenus avec la chimiothérapie/RT seule. Ce résultat n'est peut-être pas surprenant car la gemcitabine, à la fois seule et en combinaisons doublet, n'a tout simplement pas été suffisamment active pour avoir un impact significatif sur l'issue de cette maladie. Fait intéressant, l'intervalle préopératoire plus long n'a pas entraîné de progression tumorale locale.

Ces résultats sont similaires à ceux d'autres grands centres rapportant des études sur la chimioradiothérapie néoadjuvante à base de gemcitabine pour une maladie potentiellement résécable, et suggèrent qu'il s'agit d'une stratégie valable pour une étude plus approfondie dans ce contexte.

Récemment, des chercheurs en Europe ont rapporté leurs résultats avec une nouvelle combinaison de docétaxel 30 mg/m2 par semaine et de RT de 45 Gy chez 34 patients atteints d'une maladie résécable. 32 % avaient une progression, 59 % une maladie stable et 9 % une rémission partielle. 50 % de la cohorte initiale a subi une pancréaticoduodénectomie avec 100 % de résection R0 et une survie médiane de 32 mois. Les nombres sont faibles et le taux de résection global décevant, mais le taux de résection R0 et la survie médiane des personnes réséquées sont équivalents à ceux des patients recevant des régimes à base de gemcitabine.

Dans la maladie localement avancée non résécable, des résultats ont récemment été rapportés en Autriche avec la gemcitabine/oxaliplatine néoadjuvante sans RT (39 % des patients subissant une résection de la maladie avec 69 % de R0 et une survie médiane de 22 mois), en Italie avec la PEFG/PEXG néoadjuvante (cisplatine, épirubicine, 5-fluorouracile (F)/capécitabine (X), gemcitabine) ou PDXG (docétaxel remplaçant l'épirubicine) suivi de RT plus X, F ou G (14 % réséqué avec une survie médiane de 16,2 mois) et Japon avec gemcitabine néoadjuvante 1 000 mg /m2/semaine et RT 50 Gy dans la maladie T3 suivie d'une perfusion hépatique postopératoire de 5FU (82 % des patients atteints de la maladie ont été réséqués, 43 % de survie à 5 ans). Dans chacune de ces études, il existe un mélange de maladies limites résécables et non résécables, ce qui rend l'interprétation des résultats problématique. Cependant, il est clair qu'une approche néoadjuvante est faisable et active.

Il ressort clairement d'un examen de la base de données NCI CTEP que l'approche néoadjuvante a été largement adoptée pour des études futures. Plus de 40 protocoles actifs sont répertoriés, dont les quelques suivants : une étude UVA de RT hypofractionnée plus capécitabine chronomodulée dans la maladie résécable et limite résécable ; une étude de phase I UT Southwestern de SBRT ou SBRT plus gemcitabine ; une étude Emory de phase I sur FOLFIRINOX et SBRT ; une étude de Fred Hutchinson sur le GTX et l'oxaliplatine avec l'IMRT et la gemcitabine adjuvante ; une étude de phase II UF sur la gemcitabine adaptée au risque plus l'abraxane ; une étude européenne randomisée de phase II comparant gemcitabine plus oxaliplatine pré et gemcitabine postopératoire versus gemcitabine postopératoire seule ; une étude de phase II de Memorial Sloan Kettering sur la gemcitabine plus l'oxaliplatine en préopératoire et la gemcitabine en postopératoire ; et une étude ACOSOG sur la gemcitabine plus l'erlotinib en pré et postopératoire.

En ce qui concerne l'avenir, il y a eu un certain nombre d'innovations récentes dans le domaine de la chimiothérapie. Dans un effort continu pour découvrir une chimiothérapie sans gemcitabine pour ceux qui ont progressé sous gemcitabine, ainsi qu'un nouveau schéma thérapeutique plus efficace que ceux actuellement utilisés chez les patients atteints d'un cancer du pancréas, la combinaison de 5FU, de leucovorine, d'oxaliplatine et d'irinotécan a été testée . Cette association a été initialement étudiée dans le cancer colorectal, dans un schéma connu sous le nom de FOLFOXIRI. Il a été établi que cette combinaison était à la fois tolérable et efficace dans ce contexte. Par la suite, le régime a été légèrement modifié au format FOLFIRINOX actuel (oxaliplatine 85 mg/m2, irinotécan 180 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2, 5FU 400 mg/m2 le jour 1, puis 5FU 2400 mg/m2 en traitement continu de 46 heures perfusion) et testé dans une étude de phase II dans le cancer du pancréas. 47 patients naïfs de chimiothérapie atteints d'une maladie métastatique ont été recrutés et 46 ont été traités. Le taux de réponse confirmée était de 26 % avec 4 % de réponses complètes. Le délai médian jusqu'à progression était de 8,2 mois et la survie globale médiane était de 10,2 mois. Les toxicités de grade 3/4 comprenaient la neutropénie (52 %), les nausées (20 %), les vomissements (17 %), la diarrhée (15 %) et la neuropathie (15 %). Aucun décès toxique n'est survenu. Le FOLFIRINOX a ensuite été testé après échec d'un précédent traitement par la gemcitabine dans la maladie métastatique et a été jugé prometteur. 13 patients ont été traités, dont 9 évaluables pour la réponse - 6 avaient une maladie stable avec un temps moyen jusqu'à progression de 6,6 mois, et 3 ont progressé.

Suite à l'étude de phase II mentionnée précédemment chez des patients naïfs de chimiothérapie, une étude randomisée de phase II/phase III comparant la gemcitabine (G) au FOLFIRINOX (F) comme traitement de première ligne du cancer du pancréas métastatique a été menée. Cette étude a été interrompue prématurément par l'étude IDMC car il a été déterminé que l'augmentation du nombre de patients n'augmenterait pas la puissance statistique de l'étude. 342 patients ont été inscrits avec environ un tiers de la maladie primaire impliquant la tête du pancréas. Le taux de réponse objective globale était de 32 % pour F contre 9,4 % pour G. La SSP était de 6,4 mois contre 3,4 mois et la survie globale de 11,1 mois contre 6,8 mois, tous en faveur de F.

Le taux de survie global de 11,1 mois est le meilleur résultat obtenu à ce jour dans une étude randomisée de phase III sur la chimiothérapie dans le cancer du pancréas métastatique. Les toxicités notables au moins de grade III/IV, qui étaient toutes pires avec F, étaient la neutropénie (45,7 vs 18,7 %), la neutropénie fébrile (5,4 vs 0,6 %), la fatigue (23,7 vs 14,2 %), les vomissements (14,5 vs 4,7 %) et diarrhée (12,7 contre 1,2 %). Ces résultats indiquent qu'il s'agit d'un régime particulièrement actif avec un taux de réponse encourageant. Cependant, les toxicités potentielles sont importantes et il s'agit d'un régime qui ne devrait être proposé qu'aux patients ayant un statut de performance ECOG 0-1 et d'excellents soins de soutien. À cet égard, dans une tentative d'améliorer ces toxicités, des modifications au régime publié ont déjà été proposées par le groupe français et d'autres. Dans leur prochaine étude sur le FOLFIRINOX en situation adjuvante, les Français omettent le bolus de 5FU qui contribue significativement à la myélosuppression mais dont on pense qu'il a un impact minime sur l'efficacité thérapeutique. De plus, la plupart des médecins intègrent désormais l'utilisation systématique de neulasta à chaque cycle de traitement. Cette étude incorporera de la même manière ces modifications et le régime sera nommé mFOLFIRINOX.

Ainsi, dans le cadre de la thérapie périopératoire, nous avons identifié un régime - FOLFIRINOX - avec les meilleurs résultats à ce jour dans le traitement de la maladie métastatique et, par inférence, la promesse d'un meilleur résultat chez les patients atteints d'une maladie résécable. En cas de succès, cela a le potentiel d'améliorer la SSM et la survie globale (jusqu'à présent pas mieux que 15-20 % à 5 ans) chez ces patients, et peut établir un nouveau paradigme pour les études futures.