Een pilootstudie van pre- en postoperatieve chemotherapie met mFOLFIRINOX bij gelokaliseerd, resectabel pancreasadenocarcinoom

Pancreas ductaal adenocarcinoom is een zeer dodelijke ziekte. Naar schatting waren er in 2010 ongeveer 43.140 nieuwe gevallen in de Verenigde Staten en 36.800 sterfgevallen, wat op de vierde plaats staat van sterfgevallen door kanker. Bij diagnose hebben ongeveer 17.000 van de aanvankelijke 43.000 patiënten een ziekte die gelokaliseerd lijkt te zijn in het pancreasbed, maar helaas is slechts een minderheid van deze patiënten (15-20%) onmiddellijk opereerbaar (bij beeldvormingsonderzoeken lijkt hun ziekte zowel gelokaliseerd in de alvleesklier en technisch reseceerbaar met duidelijke marges, en bij de operatie sluiten geen onverwachte bevindingen een R0-resectie uit). Opgemerkt moet worden dat van de patiënten die op klinische gronden onmiddellijk opereerbaar worden geacht, bij exploratie tussen 20 en 57% een inoperabele ziekte blijkt te hebben, afhankelijk van de reeks en van de omvang en aard van preoperatieve stadiëring. De meerderheid van de patiënten heeft lokaal gevorderde, op het randje van reseceerbare of inoperabele ziekte als gevolg van betrokkenheid van kritieke structuren, met name schildwachtbloedvaten zoals de SMA, coeliakie-as, leverslagader, SMV of poortader. Bovendien blijven, ondanks de recente vorderingen in de systemische therapie, zelfs de weinige gelukkigen die een onmiddellijke operatie kunnen ondergaan grotendeels ongeneeslijk, met een vijfjaarsoverleving van iets minder dan 20%.

De huidige zorgstandaard voor adjuvante therapie bij resectabele alvleesklierkanker is gebaseerd op de CONKO-001-studie waarin patiënten werden gerandomiseerd naar 6 cycli van postoperatieve adjuvante therapie met gemcitabine versus observatie alleen. De resultaten waren in het voordeel van adjuvante gemcitabine voor zowel ziektevrije overleving (13,4 vs 6,9 maanden, p<0,001) als totale overleving (24,2 maanden vs 20,5 maanden p=0,02), wat het gebruik van adjuvante gemcitabine in de setting van zowel R0- als R1-resecties sterk ondersteunde. Een RTOG-studie - 97-04 - concludeerde dat gemcitabine waarschijnlijk superieur was aan 5FU bij pre- en postoperatief gebruik in combinatie met 5FU/RT, met een HR van 0,82. De rol van bestralingstherapie in deze setting blijft controversieel, met studies zoals de GITSG-studie (pro) en ESPAC 1 (con) bekritiseerd vanwege twijfelachtig ontwerp, verouderde chemotherapie of onconventionele bestralingstherapie. Lopende lopende onderzoeken naar postoperatieve therapie omvatten RTOG 0848 (fase III kijkt naar adjuvante gemcitabine versus gemcitabine plus erlotinib plus/minus chemo/RT met behulp van fluorouracil), ACOSOG Z5041 evalueert gemcitabine plus erlotinib in de pre- en postoperatieve setting en ESPAC 4 evalueert gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine.

Veel studies hebben het gebruik van neoadjuvante therapie onderzocht bij initieel reseceerbare, borderline reseceerbare en inoperabele ziekte. De meeste hiervan waren fase I/II-onderzoeken met één arm, één instelling, en de resultaten waren gemengd. Potentiële voordelen van een neoadjuvante benadering zijn: downstaging van de ziekte met een hoger percentage marge-negatieve en lymfeklier-negatieve resecties; geen vertraging in systemische therapie gericht op het uitroeien van micrometastatische ziekte; de detectie van biologisch agressieve tumoren, zoals blijkt uit vroege progressie/metastasen tijdens deze fase van de therapie, waardoor ongepaste chirurgie wordt vermeden; en de grotere kans dat alle beoogde therapie wordt voltooid, in tegenstelling tot postoperatieve behandeling, waarbij 22 - 35% van de patiënten het beoogde programma niet voltooit.

Een uitgebreide meta-analyse en systematische review van neoadjuvante therapie bij zowel resecabele als inoperabele alvleesklierkanker is onlangs gepubliceerd. De conclusie die werd getrokken bij resecabele patiënten was dat de resectiefrequentie en overleving na neoadjuvante therapie vergelijkbaar was met die bij patiënten die primaire resectie gevolgd door adjuvante therapie ondergingen. Bij patiënten met een initieel inoperabele ziekte had ruim een ​​derde reseceerbare tumoren na neoadjuvante therapie met een overleving die vergelijkbaar was met die van initieel reseceerbare patiënten. Al met al geven deze waarnemingen aan dat een neoadjuvante benadering haalbaar en effectief is en dat deze volgorde de reseceerbaarheid of overleving niet in gevaar brengt, zelfs niet bij patiënten met de beste prognose.

Met betrekking tot specifieke onderzoeken naar resectabele ziekte hebben onderzoekers van het MD Anderson Cancer Center hun meest recente resultaten gepubliceerd. In hun eerste studie kregen 86 patiënten met resectabele ziekte in het hoofd van de alvleesklier bestralingstherapie (30 Gy in 10 fracties gedurende 2 weken) plus 7 wekelijkse infusies van gemcitabine van 400 mg/m2/week. 85% van deze patiënten werd geopereerd en 74% kon de beoogde pancreaticoduodenectomie ondergaan. De mediane overleving voor patiënten bij wie de ziekte werd gereseceerd, was 34 maanden, maar slechts 7 maanden voor degenen bij wie de ziekte niet kon worden gereseceerd. In een tweede studie van patiënten met resectabel adenocarcinoom van de pancreaskop werden 90 patiënten geïncludeerd met als doel gedurende acht weken alleen chemotherapie toe te dienen, waarbij gemcitabine en cisplatine werden gebruikt, gevolgd door gecombineerde lage dosis gemcitabine en radiotherapie (30 Gy in 10 fracties) . Uiteindelijk voltooiden 79 (88%) patiënten de volledige preoperatieve therapie en werden 62 van deze (78%) patiënten geopereerd. Bij 52 (66%) werd de ziekte weggesneden met een mediane overleving van 31 maanden voor degenen die een operatie hadden ondergaan, versus 10,5 maanden voor degenen die dat niet hadden gedaan. Ze concludeerden dat de initiële combinatiechemotherapie met gemcitabine en cisplatine gevolgd door chemotherapie/RT niet verbeterde ten opzichte van de resultaten die werden bereikt met alleen chemotherapie/RT. Dit resultaat is misschien niet verrassend, aangezien gemcitabine, zowel alleen als in doublet-combinaties, simpelweg niet actief genoeg is geweest om de uitkomst van deze ziekte wezenlijk te beïnvloeden. Interessant is dat het langere preoperatieve interval niet resulteerde in lokale tumorprogressie.

Deze bevindingen zijn vergelijkbaar met die van andere grote centra die studies rapporteren van neoadjuvante chemoradiatie op basis van gemcitabine voor potentieel resectabele ziekte, en suggereren dat dit een geldige strategie is voor verder onderzoek in deze setting.

Onlangs rapporteerden onderzoekers in Europa hun resultaten met een nieuwe combinatie van docetaxel 30 mg/m2 wekelijks en RT van 45 Gy bij 34 patiënten met resectabele ziekte. 32% had progressie, 59% stabiele ziekte en 9% gedeeltelijke remissie. 50% van het oorspronkelijke cohort onderging pancreaticoduodenectomie met 100% R0-resectie en een mediane overleving van 32 maanden. De aantallen zijn klein en het algehele resectiepercentage teleurstellend laag, maar het R0-resectiepercentage en de mediane overleving voor degenen die zijn gereseceerd, zijn gelijk aan die van patiënten die op gemcitabine gebaseerde regimes krijgen.

Bij lokaal gevorderde, inoperabele ziekte zijn recentelijk resultaten gerapporteerd uit Oostenrijk met neoadjuvante gemcitabine/oxaliplatine zonder RT (39% van de patiënten onderging resectie van de ziekte met 69% R0 en 22 maanden mediane overleving), Italië met neoadjuvante PEFG/PEXG (cisplatine, epirubicine, 5-fluorouracil (F)/capecitabine (X), gemcitabine) of PDXG (docetaxel ter vervanging van epirubicine) gevolgd door RT plus X, F of G (14% gereseceerd met mediane overleving 16,2 maanden) en Japan met neoadjuvant gemcitabine 1000 mg /m2/wk en RT 50 Gy bij T3-ziekte gevolgd door postoperatieve 5FU-leverperfusie (82% van de patiënten bij wie de ziekte werd gereseceerd, 43% 5-jaarsoverleving). In elk van deze onderzoeken is er een mengeling van reseceerbare en inoperabele ziekte op de grens, met als gevolg dat de interpretatie van de uitkomsten problematisch is. Het is echter duidelijk dat een neoadjuvante aanpak haalbaar en actief is.

Uit een onderzoek van de NCI CTEP-database blijkt duidelijk dat de neoadjuvante benadering breed is omarmd voor toekomstig onderzoek. Er zijn meer dan 40 actieve protocollen vermeld, waaronder de volgende selecte: een UVA-studie van gehypofractioneerde RT plus chronogemoduleerde capecitabine bij resectabele en borderline resecabele ziekte; een UT Southwestern fase I-studie van SBRT of SBRT plus gemcitabine; een Emory fase I studie van FOLFIRINOX en SBRT; een studie van Fred Hutchinson van GTX en oxaliplatine met IMRT en adjuvans gemcitabine; een UF fase II-studie van risico-aangepast gemcitabine plus abraxane; een Europese gerandomiseerde fase II-studie van gemcitabine plus oxaliplatine pre en gemcitabine postoperatief versus gemcitabine alleen postoperatief; een fase II-studie van Memorial Sloan Kettering van gemcitabine plus oxaliplatine preoperatief plus gemcitabine postoperatief; en een ACOSOG-studie van gemcitabine plus erlotinib pre en postoperatief.

Kijkend naar de toekomst zijn er een aantal recente innovaties in chemotherapie geweest. In een voortdurende poging om niet op gemcitabine gebaseerde chemotherapie te ontdekken voor diegenen die vooruitgang hebben geboekt met gemcitabine, en ook een nieuw regime met meer werkzaamheid dan de huidige behandelingen bij patiënten met alvleesklierkanker, is de combinatie van 5FU, leucovorine, oxaliplatine en irinotecan getest . Deze combinatie werd aanvankelijk bestudeerd bij colorectale kanker, in een regime dat bekend staat als FOLFOXIRI. Er werd vastgesteld dat deze combinatie zowel draaglijk als effectief was in deze setting. Vervolgens werd het schema enigszins aangepast naar het huidige FOLFIRINOX-formaat (oxaliplatine 85 mg/m2, irinotecan 180 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2, 5FU 400 mg/m2 op dag 1, daarna 5FU 2400 mg/m2 als een 46 uur continu infusie) en getest in een fase II-studie bij alvleesklierkanker. 47 chemotherapie-naïeve patiënten met gemetastaseerde ziekte werden ingeschreven en 46 werden behandeld. Het bevestigde responspercentage was 26% met 4% volledige antwoorden. De mediane tijd tot progressie was 8,2 maanden en de mediane totale overleving was 10,2 maanden. Graad 3/4 toxiciteit omvatte neutropenie (52%), misselijkheid (20%), braken (17%), diarree (15%) en neuropathie (15%). Er vond geen toxische dood plaats. FOLFIRINOX werd vervolgens getest na falen van eerdere behandeling met gemcitabine bij gemetastaseerde ziekte en werd als veelbelovend beschouwd. 13 patiënten werden behandeld, waarvan 9 evalueerbaar waren voor respons - 6 hadden een stabiele ziekte met een gemiddelde tijd tot progressie van 6,6 maanden, en 3 maakten progressie.

Als gevolg van de eerder genoemde fase II-studie bij chemotherapie-naïeve patiënten, werd een gerandomiseerde fase II/fase III-studie uitgevoerd waarin gemcitabine (G) werd vergeleken met FOLFIRINOX (F) als eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde alvleesklierkanker. Dit onderzoek werd voortijdig beëindigd door het IDMC-onderzoek omdat was vastgesteld dat extra patiëntentoename niet zou bijdragen aan de statistische kracht van het onderzoek. 342 patiënten kregen ongeveer een derde van de primaire ziekte waarbij het hoofd van de alvleesklier betrokken was. Het totale objectieve responspercentage was 32% voor F versus 9,4% voor G. PFS was 6,4 maanden versus 3,4 maanden en de algehele overleving 11,1 maanden versus 6,8 maanden, allemaal in het voordeel van F.

Het overall overlevingspercentage van 11,1 maanden is het beste resultaat dat tot nu toe is behaald in een gerandomiseerde fase III studie van chemotherapie bij uitgezaaide alvleesklierkanker. Opmerkelijke toxiciteiten van ten minste graad III/IV, die allemaal erger waren met F, waren neutropenie (45,7 vs 18,7%), febriele neutropenie (5,4 vs 0,6%), vermoeidheid (23,7 vs 14,2%), braken (14,5 vs 4,7%) en diarree (12,7 versus 1,2%). Deze resultaten geven aan dat dit een bijzonder actief regime is met een bemoedigend responspercentage. De potentiële toxiciteiten zijn echter aanzienlijk en het is een regime dat alleen moet worden aangeboden aan patiënten met een ECOG 0-1-prestatiestatus en uitstekende ondersteunende zorg. Wat dit betreft, in een poging om deze toxiciteiten te verbeteren, zijn al wijzigingen aan het gepubliceerde regime voorgesteld door de Franse groep en anderen. In hun aanstaande studie van FOLFIRINOX in de adjuvante setting zullen de Fransen de bolus van 5FU weglaten, die aanzienlijk bijdraagt ​​aan de myelosuppressie maar waarvan wordt aangenomen dat deze een minimale invloed heeft op de therapeutische werkzaamheid. Bovendien nemen de meeste artsen nu het routinematige gebruik van neulasta op bij elke behandelingscyclus. Deze studie zal op dezelfde manier deze wijzigingen bevatten en het regime zal mFOLFIRINOX heten.

Zo hebben we in de context van peri-operatieve therapie een regime geïdentificeerd - FOLFIRINOX - met de beste resultaten tot nu toe bij de behandeling van gemetastaseerde ziekte en, bijgevolg, een belofte van een beter resultaat bij die patiënten met een resectabele ziekte. Als dit succesvol is, heeft dit het potentieel om DFS en algehele overleving (tot nu toe niet beter dan 15-20% na 5 jaar) bij deze patiënten te verbeteren, en kan het een nieuw paradigma vormen voor toekomstige studies.