Az mFOLFIRINOX-szal végzett műtét előtti és utáni kemoterápia kísérleti vizsgálata lokalizált, reszekálható hasnyálmirigy-adenokarcinómában

A hasnyálmirigy duktális adenokarcinóma rendkívül halálos betegség. Becslések szerint 2010-ben körülbelül 43 140 új esetet regisztráltak az Egyesült Államokban és 36 800 halálesetet, ami a negyedik helyen áll a rákkal összefüggő halálesetek között. A diagnózis felállításakor a kezdeti 43 000 beteg közül nagyjából 17 000 olyan betegségben szenved, amely úgy tűnik, hogy a hasnyálmirigy-ágyban lokalizálódik, de sajnos ezeknek a betegeknek csak egy kisebb része (15-20%) operálható azonnal (a képalkotó vizsgálatok szerint betegségük mindkét a hasnyálmirigyben lokalizálható, és technikailag tiszta szélekkel reszekálható, és a műtét során nem váratlan lelet nem zárja ki az R0 reszekciót). Megjegyzendő, hogy a klinikai okok alapján azonnal operálhatónak ítélt betegek 20-57%-ánál derül ki, hogy a feltárás során a sorozattól és a preoperatív stádium mértékétől és jellegétől függően operálhatatlan betegség. A betegek többségének lokálisan előrehaladott, határesetben reszekálható vagy nem reszekálható betegsége van a kritikus struktúrák érintettsége miatt, különösen az őrvérerek, mint például az SMA, a cöliákia tengely, a májartéria, az SMV vagy a portális véna. Ezenkívül a szisztémás terápia közelmúltbeli fejlődése ellenére még azok a szerencsések is, akiknél azonnali műtétet hajtanak végre, nagyrészt gyógyíthatatlanok maradnak, ötéves túlélésük valamivel kevesebb, mint 20%.

A reszekálható hasnyálmirigyrák adjuváns kezelésének jelenlegi standardja a CONKO-001 vizsgálaton alapul, amely a betegeket 6 posztoperatív adjuváns kezelési ciklusra randomizálta gemcitabinnal, szemben a megfigyeléssel. Az eredmények az adjuváns gemcitabint támogatták mind a betegségmentes túlélésben (13,4 vs 6,9 hónap, p<0,001), mind a teljes túlélésben (24,2 hónap vs. 20,5 hónap p=0,02), ami erősen alátámasztja az adjuváns gemcitabin alkalmazását mind az R0, mind az R1 reszekció esetén. Egy RTOG-vizsgálat – 97-04 – arra a következtetésre jutott, hogy a gemcitabin valószínűleg jobb volt az 5FU-nál, ha műtét előtt és posztoperatívan 5FU/RT-vel kombinálva alkalmazták, HR-értéke 0,82. A sugárterápia szerepe ebben a környezetben továbbra is ellentmondásos, és olyan tanulmányokat, mint a GITSG-próba (pro) és az ESPAC 1 (con), kritizálják a megkérdőjelezhető tervezés, az elavult kemoterápia vagy a nem hagyományos sugárterápia miatt. A jelenleg folyamatban lévő, a posztoperatív terápiát vizsgáló tanulmányok közé tartozik az RTOG 0848 (III. fázis, amely az adjuváns gemcitabint vizsgálja a gemcitabin plusz erlotinib plusz/mínusz kemo/RT vizsgálata fluorouracillal), az ACOSOG Z5041, amely a gemcitabint és az erlotinibet értékeli a pretabiine és az ESPAC posztoperatív gemcitinben plusz kapecitabin.

Számos tanulmány vizsgálta a neoadjuváns terápia alkalmazását kezdetben reszekálható, határesetben reszekálható és nem reszekálható betegségekben. Ezek többsége egykarú, egy intézményes I/II. fázisú tanulmány volt, és az eredmények vegyesek. A neoadjuváns megközelítés lehetséges előnyei a következők: a betegség leépülése a margin negatív és a nyirokcsomó negatív reszekciók megnövekedett százalékával; nem kell késleltetni a mikrometasztatikus betegség felszámolását célzó szisztémás terápiát; biológiailag agresszív daganatok kimutatása, amint azt a korai progresszió/metasztázisok igazolják a terápia ezen szakaszában, elkerülve ezzel a nem megfelelő műtétet; és nagyobb a valószínűsége az összes tervezett terápia befejezésének, szemben a posztoperatív kezeléssel, ahol a betegek 22-35%-a nem fejezi be a tervezett programot.

A közelmúltban megjelent egy átfogó metaanalízis és szisztematikus áttekintés a neoadjuváns terápiáról mind a reszekálható, mind a nem reszekálható hasnyálmirigyrákban. A reszekálható betegeknél arra a következtetésre jutottak, hogy a neoadjuváns kezelést követő reszekció gyakorisága és túlélése hasonló volt az elsődleges reszekción, majd adjuváns kezelésen átesett betegekéhez. A kezdetben nem reszekálható betegségben szenvedő betegek egyharmadának volt reszekálható daganata a neoadjuváns kezelést követően, és a túlélés hasonló volt az eredetileg reszekálható betegekéhez. Összességében ezek a megfigyelések azt mutatják, hogy a neoadjuváns megközelítés megvalósítható és hatékony, és ez a szekvencia nem veszélyezteti a reszekálhatóságot vagy a túlélést még a legjobb prognózisú betegeknél sem.

Az MD Anderson Cancer Center kutatói közzétették a legfrissebb eredményeiket a reszekálható betegségekkel kapcsolatos specifikus tanulmányokkal kapcsolatban. Első vizsgálatukban 86, a hasnyálmirigy fejében reszekálható betegségben szenvedő beteg kapott sugárterápiát (30 Gy 10 frakcióban 2 hét alatt), plusz 7 heti gemcitabin infúziót 400 mg/m2/hét dózisban. A betegek 85%-át sebészeti beavatkozásra vitték, és 74%-uknak sikerült átesni a tervezett pancreaticoduodenectomián. Azoknál a betegeknél, akiknél a betegséget kimetszették, a medián túlélés 34 hónap volt, de csak 7 hónap volt azoknál, akiknél a betegséget nem lehetett reszekálni. A hasnyálmirigyfej reszekálható adenokarcinómájában szenvedő betegek második vizsgálatába 90 beteget vontak be azzal a céllal, hogy nyolc héten keresztül csak kemoterápiát kapjanak, gemcitabint és ciszplatint alkalmazva, majd kombinált alacsony dózisú gemcitabint és sugárterápiát (30 Gy 10 frakcióban). . Végül 79 (88%) beteg fejezte be a preoperatív terápia teljes kúráját, és ebből 62 beteget (78%) vittek műtétre. 52-nél (66%) operálták ki a betegségét, átlagosan 31 hónapos túlélési idővel a műtéten átesettek esetében, szemben a 10,5 hónapos túlélési idővel azoknál, akiknél nem. Arra a következtetésre jutottak, hogy a kezdeti kombinált kemoterápia gemcitabinnal és ciszplatinnal, majd kemoterápia/RT nem javította az önmagában végzett kemoterápiával/RT-vel elért eredményeket. Ez az eredmény talán nem meglepő, mivel a gemcitabin, sem önmagában, sem kettős kombinációkban, egyszerűen nem volt elég aktív ahhoz, hogy érdemben befolyásolja a betegség kimenetelét. Érdekes módon a hosszabb preoperatív intervallum nem eredményezett helyi tumorprogressziót.

Ezek a megállapítások hasonlóak más nagyobb központok eredményeihez, amelyek neoadjuváns gemcitabin alapú kemosugárzásról számoltak be a potenciálisan reszekálható betegségekre, és arra utalnak, hogy ez egy érvényes stratégia a további vizsgálatokhoz ebben a környezetben.

A közelmúltban az európai kutatók a heti 30 mg/m2 docetaxel és a 45 Gy RT új kombinációjával számoltak be 34 reszekálható betegségben szenvedő betegnél. 32%-uk progressziót, 59%-uk stabil, 9%-uk részleges remissziót mutatott. Az eredeti kohorsz 50%-ánál pancreaticoduodenectomiát végeztek 100%-os R0 reszekcióval, és a medián túlélés 32 hónap volt. A számok kicsik, és a teljes reszekciós arány kiábrándítóan alacsony, de az R0 reszekciós arány és a reszekált betegek átlagos túlélése megegyezik a gemcitabin alapú kezelésben részesülő betegekével.

Lokálisan előrehaladott, nem reszekálható betegségben a közelmúltban Ausztriából számoltak be eredményeket neoadjuváns gemcitabin/oxaliplatin kezeléssel RT nélkül (a betegség reszekcióján átesett betegek 39%-a, 69% R0 és 22 hónapos medián túlélés), Olaszországból neoadjuváns PEFG/PEXG (ciszplatin, epirubicin, 5-fluorouracil (F)/kapecitabin (X), gemcitabin) vagy PDXG (epirubicint helyettesítő docetaxel), majd RT plusz X, F vagy G (14% reszekált, átlagos túlélés 16,2 hónap) és Japán neoadjuváns gemcitabinnal 1000 mg /m2/hét és RT 50 Gy T3 betegségben, majd posztoperatív 5FU májperfúzió (a betegek 82%-a reszekált, 43% 5 éves túlélés). Ezekben a tanulmányokban a határesetben reszekálható és nem reszekálható betegségek keverednek, aminek következtében az eredmények értelmezése problematikus. Nyilvánvaló azonban, hogy a neoadjuváns megközelítés megvalósítható és aktív.

Az NCI CTEP adatbázis vizsgálatából egyértelműen kiderül, hogy a neoadjuváns megközelítést széles körben elfogadták a jövőbeli tanulmányok számára. Több mint 40 aktív protokoll szerepel, köztük a következő néhány kiválasztott: hipofrakcionált RT plusz kronomodulált kapecitabin UVA vizsgálata reszekálható és határesetben reszekálható betegségekben; az SBRT vagy SBRT plusz gemcitabin UT Southwestern I. fázisú vizsgálata; a FOLFIRINOX és az SBRT Emory fázis I. vizsgálata; Fred Hutchinson GTX és oxaliplatin vizsgálata IMRT-vel és adjuváns gemcitabinnal; a kockázathoz igazított gemcitabin plusz abraxán UF II. fázisú vizsgálata; egy európai randomizált II. fázisú vizsgálat a gemcitabin plusz oxaliplatin pre- és gemcitabin posztoperatív, szemben a csak posztoperatív gemcitabinnal; egy Memorial Sloan Kettering II. fázisú vizsgálat gemcitabin plusz oxaliplatin preoperatív és gemcitabin posztoperatív vizsgálata; valamint a gemcitabin plusz erlotinib ACOSOG vizsgálata műtét előtt és után.

A jövőre nézve a közelmúltban számos újítás történt a kemoterápiában. A nem gemcitabin alapú kemoterápia felfedezésére irányuló folyamatos erőfeszítések során azok számára, akiknél előrehaladott a gemcitabin, valamint egy új, a hasnyálmirigyrákban szenvedő betegeknél jelenleg alkalmazottaknál hatékonyabb kezelési rendet, az 5FU, a leukovorin, az oxaliplatin és az irinotekán kombinációját tesztelték. . Ezt a kombinációt kezdetben vastag- és végbélrákban vizsgálták, a FOLFOXIRI néven ismert kezelési rend szerint. Megállapítást nyert, hogy ez a kombináció elviselhető és hatékony is ebben a környezetben. Ezt követően az adagolási rendet kissé módosították a jelenlegi FOLFIRINOX formátumra (oxaliplatin 85 mg/m2, irinotekán 180 mg/m2, leukovorin 400 mg/m2, 5FU 400 mg/m2 az 1. napon, majd 5FU 2400 mg/m2 folyamatos, 46 óra infúzió) és egy hasnyálmirigyrákos II. fázisú vizsgálatban tesztelték. 47 áttétes betegségben szenvedő, kemoterápiában még nem részesült beteget vontak be, és 46-ot kezeltek. A megerősített válaszarány 26% volt, és 4% volt a teljes válasz. A progresszióig eltelt idő mediánja 8,2 hónap, a teljes túlélés mediánja pedig 10,2 hónap volt. A 3/4 fokozatú toxicitások közé tartozott a neutropenia (52%), az émelygés (20%), a hányás (17%), a hasmenés (15%) és a neuropathia (15%). Mérgező haláleset nem történt. A FOLFIRINOX-ot ezután tesztelték, miután a korábbi gemcitabin-terápia sikertelen volt metasztatikus betegségben, és ígéretesnek bizonyult. 13 beteget kezeltek, 9 betegnél volt értékelhető a válaszreakció – 6 betegnél stabil a betegség, átlagosan 6,6 hónapos progresszióval, 3 betegnél pedig előrehaladott.

A korábban említett, kemoterápiában nem részesült betegeken végzett II. fázisú vizsgálat eredményeként egy randomizált fázis II/III. Ezt a vizsgálatot az IDMC vizsgálat idő előtt leállította, mivel megállapították, hogy a betegek további felhalmozódása nem növelné a vizsgálat statisztikai erejét. 342 betegnél a hasnyálmirigy fejét érintő elsődleges betegség nagyjából egyharmada volt. Az általános objektív válaszarány 32% volt F-re, míg 9,4% G-re. A PFS 6,4 hónap és 3,4 hónap, a teljes túlélés pedig 11,1 hónap versus 6,8 hónap volt, mindez az F javára.

A 11,1 hónapos teljes túlélési arány az eddig elért legjobb eredmény a metasztatikus hasnyálmirigyrák kemoterápiájának randomizált fázis III-as vizsgálatában. A legalább III/IV fokozatú figyelemre méltó toxicitások, amelyek mind rosszabbak voltak az F esetében, a következők voltak: neutropenia (45,7 vs 18,7%), lázas neutropenia (5,4 vs 0,6%), fáradtság (23,7 vs 14,2%), hányás (14,5 vs 4,7%). és hasmenés (12,7 vs 1,2%). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy ez egy különösen aktív kezelési mód, biztató válaszaránnyal. A lehetséges toxicitások azonban jelentősek, és ez egy olyan kezelési mód, amelyet csak az ECOG 0-1 teljesítőképességi státuszú és kiváló szupportív ellátással rendelkező betegeknek szabad ajánlani. Ebben a tekintetben a francia csoport és mások már javasoltak a közzétett kezelési rend módosítását, hogy megpróbálják enyhíteni ezeket a toxicitásokat. A FOLFIRINOX adjuváns kezeléssel kapcsolatos közelgő vizsgálatában a franciák kihagyják az 5FU bólusát, amely jelentősen hozzájárul a mieloszuppresszióhoz, de amelyről úgy gondolják, hogy minimális hatással van a terápiás hatékonyságra. Ezenkívül a legtöbb orvos ma már minden kezelési ciklusba beépíti a neulasta rutin használatát. Ez a vizsgálat hasonlóképpen magában foglalja ezeket a módosításokat, és a kezelési rend neve mFOLFIRINOX lesz.

Így a perioperatív terápia összefüggésében azonosítottunk egy FOLFIRINOX-ot, amely az eddigi legjobb eredményeket nyújtja a metasztatikus betegségek kezelésében, és ebből következtetve jobb eredményt ígér a reszekálható betegségben szenvedő betegeknél. Ha sikeres, ez javíthatja a DFS-t és az általános túlélést (eddig nem volt jobb, mint 15-20% 5 év után) ezeknél a betegeknél, és új paradigmát teremthet a jövőbeni vizsgálatok számára.