Pilotní studie před a pooperační chemoterapie s mFOLFIRINOX u lokalizovaného resekovatelného adenokarcinomu pankreatu

Pankreatický duktální adenokarcinom je vysoce letální onemocnění. Odhaduje se, že v roce 2010 bylo ve Spojených státech zaznamenáno přibližně 43 140 nových případů a 36 800 úmrtí, což je čtvrté místo mezi úmrtími souvisejícími s rakovinou. Při diagnóze má zhruba 17 000 z původních 43 000 pacientů onemocnění, které se zdá být lokalizováno v lůžku pankreatu, ale bohužel pouze menšina těchto pacientů (15–20 %) je okamžitě operabilních (na zobrazovacích studiích se jejich onemocnění zdá být obojí lokalizované na slinivce a technicky resekovatelné s jasnými okraji a při operaci žádné neočekávané nálezy nevylučují R0 resekci). Je třeba poznamenat, že z těch pacientů, kteří jsou z klinických důvodů považováni za okamžitě operabilní, mezi 20 a 57 % bylo zjištěno inoperabilní onemocnění při exploraci v závislosti na sérii a na rozsahu a povaze předoperačního stagingu. Většina pacientů má lokálně pokročilé, hraničně resekovatelné nebo neresekovatelné onemocnění v důsledku postižení kritických struktur, zejména sentinelových krevních cév, jako je SMA, celiakie, jaterní tepna, SMV nebo portální žíla. Kromě toho, navzdory nedávným pokrokům v systémové terapii, dokonce i ti, kteří mají štěstí, mohou podstoupit okamžitou operaci, zůstávají z velké části nevyléčitelní, s pětiletým přežitím o něco méně než 20 %.

Současný standard péče o adjuvantní terapii u resekabilního karcinomu pankreatu je založen na studii CONKO-001, která randomizovala pacienty do 6 cyklů pooperační adjuvantní terapie gemcitabinem oproti samotnému pozorování. Výsledky upřednostňovaly adjuvantní gemcitabin jak v přežití bez onemocnění (13,4 vs 6,9 měsíce, p<0,001), tak v celkovém přežití (24,2 měsíce vs 20,5 měsíce p=0,02), což silně podporuje použití adjuvantního gemcitabinu při resekcích R0 i R1. Studie RTOG – 97-04 – dospěla k závěru, že gemcitabin byl pravděpodobně lepší než 5FU, když byl použit před a po operaci v kombinaci s 5FU/RT, s HR 0,82. Role radiační terapie v tomto prostředí zůstává kontroverzní, přičemž studie jako GITSG trial (pro) a ESPAC 1 (con) jsou kritizovány buď za sporný design, zastaralou chemoterapii nebo nekonvenční radiační terapii. Současné probíhající studie zkoumající pooperační léčbu zahrnují RTOG 0848 (fáze III zaměřená na adjuvantní gemcitabin versus gemcitabin plus erlotinib plus/minus chemo/RT s použitím fluorouracilu), ACOSOG Z5041 hodnotící gemcitabin plus erlotinib v předoperačním a pooperačním nastavení a gemcitabin hodnotící gemcitabin4 plus kapecitabin.

Mnoho studií zkoumalo použití neoadjuvantní terapie u původně resekovatelného, ​​hraničně resekovatelného a neresekabilního onemocnění. Většina z nich byly jednoramenné studie fáze I/II s jednou institucí a výsledky byly smíšené. Potenciální přínosy neoadjuvantního přístupu zahrnují: downstaging onemocnění se zvýšeným procentem negativních okrajů a negativních resekcí lymfatických uzlin; žádné zpoždění v systémové terapii zaměřené na eradikaci mikrometastatického onemocnění; detekci biologicky agresivních nádorů, o čemž svědčí časná progrese/metastázy během této fáze terapie, čímž se zabrání nevhodné operaci; a větší pravděpodobnost dokončení veškeré zamýšlené terapie oproti pooperační léčbě, kde plně 22 - 35 % pacientů nedokončí zamýšlený program.

Nedávno byla publikována komplexní metaanalýza a systematický přehled neoadjuvantní terapie u resekabilního i neresekabilního karcinomu pankreatu. Závěr u resekovatelných pacientů byl, že frekvence resekcí a přežití po neoadjuvantní terapii byly podobné jako u pacientů podstupujících primární resekci následovanou adjuvantní terapií. U pacientů s původně neresekabilním onemocněním měla po neoadjuvantní léčbě celá jedna třetina resekovatelné nádory s přežitím srovnatelným s původně resekovatelnými pacienty. V souhrnu tato pozorování naznačují, že neoadjuvantní přístup je proveditelný a účinný a že tato sekvence neohrožuje resekabilitu nebo přežití, a to ani u pacientů s nejlepší prognózou.

Pokud jde o specifické studie u resekabilních onemocnění, výzkumníci z MD Anderson Cancer Center publikovali své nejnovější výsledky. V jejich první studii dostávalo 86 pacientů s resekabilním onemocněním hlavy pankreatu radiační terapii (30 Gy v 10 frakcích po dobu 2 týdnů) plus 7 týdenních infuzí gemcitabinu v dávce 400 mg/m2/týden. 85 % těchto pacientů bylo převezeno k operaci a 74 % bylo schopno podstoupit zamýšlenou pankreatoduodenektomii. Medián přežití u pacientů, jejichž onemocnění bylo resekováno, bylo 34 měsíců, ale pouze 7 měsíců u těch, jejichž onemocnění nebylo možné resekovat. Do druhé studie pacientů s resekabilním adenokarcinomem hlavy pankreatu bylo zařazeno 90 pacientů s cílem podávat chemoterapii samotnou po dobu osmi týdnů s použitím gemcitabinu a cisplatiny, po níž následovala kombinovaná nízká dávka gemcitabinu a radiační terapie (30 Gy v 10 frakcích). . Nakonec 79 (88 %) pacientů dokončilo celý cyklus předoperační terapie a 62 z těchto (78 %) pacientů bylo převezeno k operaci. U 52 (66 %) byla nemoc resekována s mediánem přežití 31 měsíců u těch, kteří podstoupili operaci, oproti 10,5 měsíce u těch, kteří ji nepodstoupili. Došli k závěru, že počáteční kombinovaná chemoterapie s gemcitabinem a cisplatinou následovaná chemoterapií/RT nezlepšila výsledky dosažené při samotné chemoterapii/RT. Tento výsledek možná není překvapující, protože gemcitabin, jak samotný, tak v dubletových kombinacích, jednoduše nebyl dostatečně aktivní, aby materiálně ovlivnil výsledek tohoto onemocnění. Zajímavé je, že delší předoperační interval nevedl k lokální progresi nádoru.

Tato zjištění jsou podobná zjištěním jiných velkých center, která uvádějí studie neoadjuvantní chemoradiace na bázi gemcitabinu pro potenciálně resekabilní onemocnění, a naznačují, že jde o platnou strategii pro další studium v ​​tomto prostředí.

Nedávno výzkumní pracovníci v Evropě oznámili své výsledky s novou kombinací docetaxelu 30 mg/m2 týdně a RT 45 Gy u 34 pacientů s resekabilním onemocněním. 32 % mělo progresi, 59 % stabilní onemocnění a 9 % částečnou remisi. 50 % původní kohorty mělo pankreatoduodenektomii se 100 % R0 resekcí a mediánem přežití 32 měsíců. Čísla jsou malá a celková míra resekcí neuspokojivě nízká, ale míra resekce R0 a medián přežití u resekovaných je ekvivalentní pacientům, kteří dostávají režimy založené na gemcitabinu.

U lokálně pokročilého neresekabilního onemocnění byly nedávno hlášeny výsledky z Rakouska s neoadjuvantní gemcitabin/oxaliplatinou bez RT (39 % pacientů podstupujících resekci onemocnění s 69 % R0 a 22měsíční medián přežití), Itálie s neoadjuvantní PEFG/PEXG (cisplatina, epirubicin, 5-fluorouracil (F)/kapecitabin (X), gemcitabin) nebo PDXG (docetaxel nahrazující epirubicin) následovaný RT plus X, F nebo G (14 % resekovaných s mediánem přežití 16,2 měsíce) a Japonsko s neoadjuvantním gemcitabinem 1000 mg /m2/týden a RT 50 Gy u onemocnění T3 s následnou pooperační perfuzí jater 5FU (82 % pacientů s resekcí onemocnění, 43 % 5leté přežití). V každé z těchto studií se vyskytuje směs hraničně resekabilního a neresekabilního onemocnění s tím výsledkem, že interpretace výsledků je problematická. Je však zřejmé, že neoadjuvantní přístup je proveditelný a aktivní.

Z prozkoumání databáze NCI CTEP je zřejmé, že neoadjuvantní přístup byl široce přijat pro budoucí studium. Je uvedeno více než 40 aktivních protokolů, včetně následujících několika vybraných: UVA studie hypofrakcionované RT plus chronomodulovaný kapecitabin u resekabilního a hraničně resekovatelného onemocnění; studie UT Southwestern I. fáze SBRT nebo SBRT plus gemcitabin; studie Emory fáze I FOLFIRINOX a SBRT; studie Freda Hutchinsona GTX a oxaliplatiny s IMRT a adjuvans gemcitabinem; studie UF fáze II s rizikem přizpůsobeným gemcitabinem plus abraxanem; evropská randomizovaná studie fáze II s gemcitabinem plus oxaliplatinou před operací a gemcitabinem po operaci oproti gemcitabinu pouze po operaci; studie Memorial Sloan Kettering fáze II s gemcitabinem plus oxaliplatinou předoperačně plus gemcitabin pooperačně; a studie ACOSOG s gemcitabinem plus erlotinibem před a po operaci.

Při pohledu do budoucnosti došlo v chemoterapii k řadě nedávných inovací. V pokračujícím úsilí objevit chemoterapii bez gemcitabinu pro ty, u kterých došlo k progresi na gemcitabinu, a také nový režim s vyšší účinností než ty, které se v současnosti používají u pacientů s rakovinou pankreatu, byla testována kombinace 5FU, leukovorinu, oxaliplatiny a irinotekanu . Tato kombinace byla původně studována u kolorektálního karcinomu v režimu známém jako FOLFOXIRI. Bylo zjištěno, že tato kombinace byla v tomto prostředí jak snesitelná, tak účinná. Následně byl režim mírně upraven na současný formát FOLFIRINOX (oxaliplatina 85 mg/m2, irinotekan 180 mg/m2, leukovorin 400 mg/m2, 5FU 400 mg/m2 1. den, poté 5FU 2400 mg/m2 jako kontinuální 46 hodin infuze) a testovány ve studii fáze II u rakoviny pankreatu. Bylo zařazeno 47 pacientů s metastatickým onemocněním dosud neléčených chemoterapií a 46 bylo léčeno. Míra potvrzených odpovědí byla 26 % a 4 % kompletních odpovědí. Medián doby do progrese byl 8,2 měsíce a medián celkového přežití byl 10,2 měsíce. Toxicita stupně 3/4 zahrnovala neutropenii (52 %), nauzeu (20 %), zvracení (17 %), průjem (15 %) a neuropatii (15 %). Nedošlo k žádné toxické smrti. FOLFIRINOX byl poté testován po selhání předchozí terapie gemcitabinem u metastatického onemocnění a byl považován za slibný. Bylo léčeno 13 pacientů, přičemž u 9 bylo možné hodnotit odpověď - 6 mělo stabilní onemocnění s průměrnou dobou do progrese 6,6 měsíce a 3 progredovalo.

V důsledku výše uvedené studie fáze II u pacientů dosud neléčených chemoterapií byla provedena randomizovaná studie fáze II/fáze III srovnávající gemcitabin (G) a FOLFIRINOX (F) jako léčbu první linie metastatického karcinomu pankreatu. Tato studie byla předčasně ukončena studiem IDMC, protože bylo zjištěno, že další přírůstek pacientů by nepřispíval ke statistické síle studie. U 342 pacientů přibyla zhruba jedna třetina primárního onemocnění hlavy slinivky břišní. Celková míra objektivní odpovědi byla 32 % u F oproti 9,4 % u G. PFS byla 6,4 měsíce versus 3,4 měsíce a celkové přežití 11,1 měsíce versus 6,8 měsíce, vše ve prospěch F.

Celková míra přežití 11,1 měsíce je zatím nejlepší výsledek dosažený v randomizované studii fáze III chemoterapie u metastatického karcinomu pankreatu. Pozoruhodné toxicity alespoň stupně III/IV, které byly všechny horší u F, byly neutropenie (45,7 vs 18,7 %), febrilní neutropenie (5,4 vs 0,6 %), únava (23,7 vs 14,2 %), zvracení (14,5 vs 4,7 %) a průjem (12,7 vs 1,2 %). Tyto výsledky naznačují, že se jedná o zvláště aktivní režim s povzbudivou mírou odezvy. Potenciální toxicity jsou však významné a je to režim, který by měl být nabízen pouze pacientům s výkonnostním stavem ECOG 0-1 a vynikající podpůrnou péčí. V tomto ohledu, ve snaze zmírnit tyto toxicity, již francouzská skupina a další navrhli úpravy publikovaného režimu. Ve své nadcházející studii FOLFIRINOX v adjuvantní léčbě Francouzi vynechají bolus 5FU, který významně přispívá k myelosupresi, ale o kterém se předpokládá, že má minimální dopad na terapeutickou účinnost. Navíc většina lékařů nyní zařazuje rutinní používání neulasty do každého léčebného cyklu. Tato studie bude podobně zahrnovat tyto modifikace a režim bude pojmenován mFOLFIRINOX.

V souvislosti s perioperační terapií jsme tedy identifikovali režim – FOLFIRINOX – s dosud nejlepšími výsledky v léčbě metastatického onemocnění a na základě závěrů příslibem lepšího výsledku u pacientů s resekabilním onemocněním. Bude-li to úspěšné, má to potenciál zlepšit DFS a celkové přežití (dosud ne lepší než 15–20 % po 5 letech) u těchto pacientů a může vytvořit nové paradigma pro budoucí studie.