Un estudio piloto de quimioterapia pre y posquirúrgica con mFOLFIRINOX en adenocarcinoma pancreático resecable localizado

El adenocarcinoma ductal pancreático es una enfermedad altamente letal. Se estima que en 2010 hubo aproximadamente 43.140 casos nuevos en los Estados Unidos y 36.800 muertes, lo que ocupa el cuarto lugar entre las muertes relacionadas con el cáncer. En el momento del diagnóstico, aproximadamente 17 000 de los 43 000 pacientes iniciales tienen una enfermedad que parece estar localizada en el lecho pancreático, pero desafortunadamente, solo una minoría de estos pacientes (15 a 20 %) son operables de inmediato (en los estudios de imágenes, su enfermedad parece ser tanto localizado en el páncreas y técnicamente resecable con márgenes claros, y en la cirugía no hay hallazgos inesperados que impidan una resección R0). Cabe señalar que de los pacientes considerados inmediatamente operables desde el punto de vista clínico, entre el 20 y el 57% presentan enfermedad inoperable a la exploración según la serie y la extensión y naturaleza de la estadificación preoperatoria. La mayoría de los pacientes tienen enfermedad localmente avanzada, borderline resecable o no resecable debido a la afectación de estructuras críticas, más particularmente vasos sanguíneos centinela como la SMA, el eje celíaco, la arteria hepática, la SMV o la vena porta. Además, a pesar de los avances recientes en la terapia sistémica, incluso los pocos afortunados que pueden someterse a una cirugía inmediata siguen siendo en gran medida incurables, con una supervivencia a cinco años de poco menos del 20%.

El tratamiento estándar actual para la terapia adyuvante en el cáncer de páncreas resecable se basa en el estudio CONKO-001 que asignó al azar a los pacientes a 6 ciclos de terapia adyuvante posoperatoria con gemcitabina versus observación sola. Los resultados favorecieron a la gemcitabina adyuvante tanto en la supervivencia libre de enfermedad (13,4 frente a 6,9 meses, p<0,001) como en la supervivencia general (24,2 meses frente a 20,5 meses p=0,02), lo que apoya firmemente el uso de gemcitabina adyuvante en el contexto de resecciones R0 y R1. Un estudio RTOG, 97-04, concluyó que la gemcitabina probablemente era superior al 5FU cuando se usaba antes y después de la operación en combinación con 5FU/RT, con un HR de 0,82. El papel de la radioterapia en este entorno sigue siendo controvertido, con estudios como el ensayo GITSG (pro) y ESPAC 1 (contra) criticados por su diseño cuestionable, quimioterapia obsoleta o radioterapia no convencional. Los estudios actuales en progreso que examinan la terapia posoperatoria incluyen RTOG 0848 (fase III que analiza gemcitabina adyuvante versus gemcitabina más erlotinib más/menos quimioterapia/RT usando fluorouracilo), ACOSOG Z5041 que evalúa gemcitabina más erlotinib en el entorno preoperatorio y posoperatorio y ESPAC 4 que evalúa gemcitabina versus gemcitabina más capecitabina.

Muchos estudios han explorado el uso de la terapia neoadyuvante en la enfermedad inicialmente resecable, borderline resecable e irresecable. La mayoría de estos han sido estudios de fase I/II de un solo grupo y una sola institución, y los resultados han sido mixtos. Los beneficios potenciales de un abordaje neoadyuvante incluyen: reducción del estadio de la enfermedad con un mayor porcentaje de resecciones con márgenes negativos y ganglios linfáticos negativos; sin demora en la terapia sistémica dirigida a erradicar la enfermedad micrometastásica; la detección de tumores biológicamente agresivos, como lo demuestra la progresión temprana/metástasis durante esta fase de la terapia, evitando así una cirugía inapropiada; y la mayor probabilidad de completar toda la terapia prevista en comparación con el tratamiento posoperatorio, en el que entre el 22 y el 35 % de los pacientes no completan el programa previsto.

Recientemente se publicó un metanálisis completo y una revisión sistemática de la terapia neoadyuvante en el cáncer de páncreas tanto resecable como no resecable. La conclusión a la que se llegó en los pacientes resecables fue que la frecuencia de resección y la supervivencia tras la terapia neoadyuvante fue similar a la de los pacientes sometidos a resección primaria seguida de terapia adyuvante. En pacientes con enfermedad inicialmente irresecable, un tercio completo tenía tumores resecables después de la terapia neoadyuvante con una supervivencia comparable a la de los pacientes inicialmente resecables. En conjunto, estas observaciones indican que un abordaje neoadyuvante es factible y eficaz, y que esta secuencia no compromete la resecabilidad ni la supervivencia, incluso en aquellos pacientes con mejor pronóstico.

Con respecto a los estudios específicos en la enfermedad resecable, los investigadores del MD Anderson Cancer Center han publicado sus resultados más recientes. En su primer estudio, 86 pacientes con enfermedad resecable en la cabeza del páncreas recibieron radioterapia (30 Gy en 10 fracciones durante 2 semanas) más 7 infusiones semanales de gemcitabina a 400 mg/m2/semana. El 85% de estos pacientes fueron llevados a cirugía y el 74% pudo ser sometido a la duodenopancreatectomía prevista. La mediana de supervivencia para los pacientes cuya enfermedad se resecó fue de 34 meses, pero fue de solo 7 meses para aquellos cuya enfermedad no se pudo resecar. En un segundo estudio de pacientes con adenocarcinoma resecable de la cabeza del páncreas, se inscribieron 90 pacientes con el objetivo de administrar quimioterapia sola durante ocho semanas, usando gemcitabina y cisplatino, seguida de dosis bajas combinadas de gemcitabina y radioterapia (30 Gy en 10 fracciones) . Finalmente, 79 (88%) pacientes completaron el curso completo de la terapia preoperatoria y 62 de estos (78%) pacientes fueron llevados a cirugía. A 52 (66%) se les resecó la enfermedad con una mediana de supervivencia de 31 meses para los que se sometieron a cirugía, frente a 10,5 meses para los que no. Llegaron a la conclusión de que la quimioterapia de combinación inicial con gemcitabina y cisplatino seguida de quimioterapia/RT no mejoró los resultados obtenidos con quimioterapia/RT sola. Este resultado quizás no sea sorprendente, ya que la gemcitabina, tanto sola como en combinaciones dobles, simplemente no ha sido lo suficientemente activa como para impactar materialmente en el resultado de esta enfermedad. Curiosamente, el intervalo preoperatorio más largo no resultó en la progresión del tumor local.

Estos hallazgos son similares a los de otros centros importantes que informaron estudios de quimiorradiación basada en gemcitabina neoadyuvante para enfermedades potencialmente resecable, y sugieren que esta es una estrategia válida para estudios adicionales en este contexto.

Recientemente, investigadores en Europa informaron sus resultados con una nueva combinación de docetaxel 30 mg/m2 por semana y RT de 45 Gy en 34 pacientes con enfermedad resecable. El 32% presentó progresión, el 59% enfermedad estable y el 9% remisión parcial. El 50 % de la cohorte original se sometió a duodenopancreatectomía con resección R0 del 100 % y una mediana de supervivencia de 32 meses. Los números son pequeños y la tasa de resección general es decepcionantemente baja, pero la tasa de resección R0 y la mediana de supervivencia para los resecados es equivalente a la de los pacientes que reciben regímenes basados ​​en gemcitabina.

En la enfermedad localmente avanzada, no resecable, recientemente se informaron resultados en Austria con gemcitabina/oxaliplatino neoadyuvante sin RT (39% de los pacientes sometidos a resección de la enfermedad con 69% R0 y mediana de supervivencia de 22 meses), Italia con PEFG/PEXG neoadyuvante (cisplatino, epirrubicina, 5-fluorouracilo (F)/capecitabina (X), gemcitabina) o PDXG (docetaxel en sustitución de epirrubicina) seguido de RT más X, F o G (14 % resecado con mediana de supervivencia de 16,2 meses) y Japón con gemcitabina neoadyuvante 1000 mg /m2/semana y RT 50 Gy en enfermedad T3 seguida de perfusión hepática de 5FU posoperatoria (82 % de pacientes con enfermedad resecada, 43 % de supervivencia a 5 años). En cada uno de estos estudios, hay una mezcla de enfermedad borderline resecable e irresecable con el resultado de que la interpretación de los resultados es problemática. Sin embargo, está claro que un abordaje neoadyuvante es factible y activo.

Está claro a partir de un examen de la base de datos NCI CTEP que el enfoque neoadyuvante ha sido ampliamente aceptado para estudios futuros. Se enumeran más de 40 protocolos activos, incluidos los siguientes: un estudio UVA de RT hipofraccionada más capecitabina cronomodulada en enfermedad resecable y límite resecable; un estudio de fase I de UT Southwestern de SBRT o SBRT más gemcitabina; un estudio de fase I de Emory de FOLFIRINOX y SBRT; un estudio de Fred Hutchinson de GTX y oxaliplatino con IMRT y gemcitabina adyuvante; un estudio de fase II de UF de gemcitabina adaptada al riesgo más abraxane; un estudio europeo aleatorizado de fase II de gemcitabina más oxaliplatino antes y después de la operación de gemcitabina versus gemcitabina después de la operación únicamente; un estudio de fase II del Memorial Sloan Kettering de gemcitabina más oxaliplatino antes de la operación más gemcitabina después de la operación; y un estudio ACOSOG de gemcitabina más erlotinib antes y después de la operación.

Mirando hacia el futuro, ha habido una serie de innovaciones recientes en la quimioterapia. En un esfuerzo continuo por descubrir la quimioterapia sin gemcitabina para aquellos que han progresado con gemcitabina, y también un nuevo régimen con más eficacia que los que se usan actualmente en pacientes con cáncer de páncreas, se ha probado la combinación de 5FU, leucovorina, oxaliplatino e irinotecán. . Esta combinación se estudió inicialmente en cáncer colorrectal, en un régimen conocido como FOLFOXIRI. Se estableció que esta combinación era tanto tolerable como eficaz en este entorno. Posteriormente, el régimen se modificó ligeramente al formato actual de FOLFIRINOX (oxaliplatino 85 mg/m2, irinotecán 180 mg/m2, leucovorina 400 mg/m2, 5FU 400 mg/m2 el día 1, luego 5FU 2400 mg/m2 como tratamiento continuo de 46 horas). infusión) y probado en un estudio de fase II en cáncer de páncreas. Se incluyeron 47 pacientes con enfermedad metastásica que nunca habían recibido quimioterapia y 46 recibieron tratamiento. La tasa de respuesta confirmada fue del 26 % con un 4 % de respuestas completas. La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 8,2 meses y la mediana de supervivencia global fue de 10,2 meses. Las toxicidades de grado 3/4 incluyeron neutropenia (52 %), náuseas (20 %), vómitos (17 %), diarrea (15 %) y neuropatía (15 %). No se produjo ninguna muerte tóxica. Luego, FOLFIRINOX se probó después del fracaso de la terapia previa con gemcitabina en la enfermedad metastásica y se consideró prometedor. Se trataron 13 pacientes, 9 evaluables para la respuesta: 6 tenían enfermedad estable con un tiempo medio de progresión de 6,6 meses y 3 progresaron.

Como consecuencia del estudio de fase II mencionado anteriormente en pacientes sin quimioterapia previa, se realizó un estudio aleatorizado de fase II/fase III que comparó gemcitabina (G) con FOLFIRINOX (F) como tratamiento de primera línea del cáncer de páncreas metastásico. Este estudio fue terminado prematuramente por el IDMC del estudio ya que se determinó que la acumulación adicional de pacientes no aumentaría el poder estadístico del estudio. Se acumularon 342 pacientes con aproximadamente un tercio de la enfermedad primaria que involucraba la cabeza del páncreas. La tasa de respuesta objetiva global fue del 32 % para F frente al 9,4 % para G. La SLP fue de 6,4 meses frente a 3,4 meses y la supervivencia global fue de 11,1 meses frente a 6,8 meses, todo a favor de F.

La tasa de supervivencia general de 11,1 meses es el mejor resultado logrado hasta el momento en un estudio aleatorizado de fase III de quimioterapia en el cáncer de páncreas metastásico. Las toxicidades notables de al menos grado III/IV, que empeoraron todas con F, fueron neutropenia (45,7 frente a 18,7 %), neutropenia febril (5,4 frente a 0,6 %), fatiga (23,7 frente a 14,2 %), vómitos (14,5 frente a 4,7 %) y diarrea (12,7 frente a 1,2%). Estos resultados indican que este es un régimen notablemente activo con una tasa de respuesta alentadora. Sin embargo, las toxicidades potenciales son significativas y es un régimen que debe ofrecerse solo a pacientes con estado funcional ECOG 0-1 y excelente atención de apoyo. En este sentido, en un intento por mejorar estas toxicidades, el grupo francés y otros ya han propuesto modificaciones al régimen publicado. En su próximo estudio de FOLFIRINOX en el entorno adyuvante, los franceses omitirán el bolo de 5FU que contribuye significativamente a la mielosupresión pero que se cree que tiene un impacto mínimo en la eficacia terapéutica. Además, la mayoría de los médicos ahora incorporan el uso rutinario de neulasta con cada ciclo de tratamiento. Este estudio incorporará de manera similar estas modificaciones y el régimen se denominará mFOLFIRINOX.

Por lo tanto, en el contexto de la terapia perioperatoria, hemos identificado un régimen, FOLFIRINOX, con los mejores resultados hasta la fecha en el tratamiento de la enfermedad metastásica y, por inferencia, promete mejores resultados en aquellos pacientes con enfermedad resecable. Si tiene éxito, esto tiene el potencial de mejorar la SLE y la supervivencia general (hasta ahora no mejor del 15-20 % a los 5 años) en estos pacientes, y puede establecer un nuevo paradigma para estudios futuros.